Wie Zellen stillgelegte Gene wieder aktivieren

München – Einen neuen Weg, wie die Zelle stillgelegte Gene wieder aktivieren kann, ohne die DNA zu beschädigen, haben Wissenschaftler um Thomas Carell von der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München beschrieben. Die Arbeit ist in der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology erschienen (doi 10.1038/nchembio.2531). 

Jede Zelle enthält bekanntlich die Gesamtheit der in den Genen festgelegten Erbinformationen. Abgelesen und umgesetzt werden aber nur jene, die für die spezifische Funktion der Zelle notwendig sind. Auf diese Weise entstehen unterschiedliche Zelltypen. Welche Gene aktiv sind und welche abgeschaltet werden, wird auf der Ebene der DNA durch chemische Modifikationen reguliert. Damit die Zelle die Genaktivität regulieren kann, müssen die Aktivierung oder Inaktivierung von Genen reversibel sein, damit sie die Modifikationen wieder rückgängig machen kann.

Ziel: Ausgangszustand wiederherstellen

Für die Regulation der Genaktivität spielt die Methylierung bestimmter DNA-Bausteine – der Cytidine – eine wichtige Rolle. Durch die Übertragung einer Methylgruppe auf unmethyliertes Cytidin entsteht das 5-Methylcytidin, von dem bekannt ist, dass es die Genaktivität hemmt. „Eine zentrale Frage ist nun, wie die Zelle den Ausgangszustand wieder herstellen kann, wenn sie also die Inaktivierung aufheben will“, erläuterte Carell.

Um das Gen zu reaktivieren, muss die Methylgruppe entfernt werden. Bisher ging man laut den Wissenschaftlern davon aus, dass das methylierte Cytidin dazu komplett aus der DNA herausgeschnitten und durch eine unmethylierte Form ersetzt wird. Während dieses Prozesses können allerdings Brüche in einem oder sogar beiden DNA-Strängen entstehen, die unrepariert schwerwiegende Folgen für die Zelle haben.

„Wir konnten in embryonalen Stammzellen der Maus nun zeigen, dass es auch einen anderen Weg gibt, der ohne ein Zerschneiden der DNA auskommt“, so Carell. Bei diesem Weg wird die Methylgruppe oxidert, wodurch das 5-Formylcytidin entsteht, das Carells Team bereits 2011 in Stammzellen der Maus entdeckt hat. Im 5-Formylcytidin fällt die oxidierte Methylgruppe ab, übrig bleibt wieder unmethyliertes Cytidin. „Dieser neue Mechanismus macht es möglich, die Genaktivität zu regulieren, ohne dass die DNA selbst beschädigt wird“, erklärte Carell den Mechanismus.

Laut der Arbeitsgruppe macht die Kenntnis dieses Prozesses es eventuell möglich, Zellen gezielt umzuprogrammieren, was neue Chancen in der regenerativen Medizin eröffnen könnte.

hil