Abirateron: Frühzeitiger Einsatz beim fortgeschrittenen Prostatakrebs verlängert Überleben in zwei Studien

Birmingham/Paris – Eine frühzeitige Kombination des Androgenentzugs mit dem Syntheseblocker Abirateron hat in zwei randomisierten placebokontrollierten Studien die Überlebenszeiten von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom verlän­gert. Die Studienergebnisse, die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1702900 und NEJMoa1704174) publiziert wurden, könnten die Therapieempfehlungen beim Prostatakarzinom verändern.

Der Androgenentzug – der früher chirurgisch mittels Kastration, heute meist hormonell durch Gabe von Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons erfolgt – ist ein zentra­ler Bestandteil in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Die Behand­lung entzieht dem Tumor seinen wichtigsten Wachstumsfaktor, was die Tumor­progression über eine begrenzte Zeit (etwa ein Jahr) stoppt. Danach reagiert der Tumor auf Androgene, die in minimaler Menge in den Nebennieren oder auch im Tumor selbst gebildet werden. Abirateron, das die Synthese von Androgenen durch die Hemmung des Enzyms CYP17 stoppt, ist deshalb eine sinnvolle Ergänzung zur Androgendepriva­tion. Der 2011 zugelassene Wirkstoff wurde bisher jedoch erst eingesetzt, wenn der Androgenentzug seine Wirkung eingebüßt hat.

Aus biologischer Sicht könnte eine frühzeitige Kombination beider Behandlungen, gewissermaßen als „Doppelschlag“, sinnvoll sein. Dies wurde in den letzten Jahren in der britischen STAMPEDE-Studie mit 1.917 Patienten (und Schweizer Beteiligung) und der internationalen LATITUDE-Studie mit 1.199 Patienten (und deutscher Beteiligung) untersucht. Die STAMPEDE-Studie wurde vom British Medical Council (als Teil einer umfassenderen Studie) gefördert. Die LATITUDE-Studie wurde von Hersteller gespon­sert. An der STAMPEDE-Studie nahmen sowohl Patienten mit lokal fortgeschrit­te­nem als auch Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom teil. In der LATITUDE-Studie hatten alle Patienten Fernmetastasen.

In beiden Studien wurden die Patienten auf einen alleinigen Androgenentzug oder auf einen Androgenentzug plus sofortigen Beginn einer Behandlung mit Abirateron (1.000 mg/Tag plus Prednison 5 mg/Tag) randomisiert. Primärer Endpunkt in beiden Studien war das Gesamtüberleben.

In der STAMPEDE-Studie kam es nach einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten in der Gruppe mit Kombinationstherapie zu 184 Todesfällen gegenüber 262 Todesfällen unter alleiniger Androgendeprivation. Nicholas James von der Universität Birmingham und Mitarbeiter ermitteln eine Hazard Ratio von 0,63, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,52 bis 0,76 statistisch signifikant war. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Karzinom (Hazard Ratio 0,75) und Patienten mit Fernmetastasen (Hazard Ratio 0,61) wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In der LATITUDE-Studie verbesserte die Kombinationstherapie das Gesamtüberleben ebenfalls. Karim Fizazi von der Universität Paris und Mitarbeiter ermitteln nach einem medianen Follow-up von 30,4 Monaten eine Hazard Ratio von 0,62 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,51 bis 0,76.

In beiden Studien sind bisher zu wenige Patienten gestorben, um die Auswirkungen auf die Überlebenszeiten zu beziffern. Beide Studien dokumentieren jedoch eine deutliche Verlängerung der Zeit bis zur erneuten Tumorprogression. In der STAMPEDE-Studie verlängerte sich die Dauer bis zum Therapieversagen von 30,0 auf 43,9 Monate, in der LATITUDE-Studie stieg das progressionsfreie Überleben von 14,8 auf 33 Monate.

In beiden Studien fehlte eine Therapiegruppe zur Kombination aus Androgenentzug und einer Chemotherapie mit Docetaxel, die in mehreren früheren Studien ebenfalls das Gesamtüberleben gegenüber einer alleinigen Androgendeprivation verlängert hat und deshalb vielerorts derzeit als Therapiestandard betrachtet wird.

Ob Abirateron die effektivere Alternative ist – die die beträchtlichen Mehrkosten der Therapie rechtfertiget – bleibt deshalb offen. Abirateron könnte jedoch die besser verträgliche Alternative sein. Der Androgensyntheseblocker ist frei von den typischen Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie Neutropenie, Fatigue, Nausea, Alopezie oder Neuropathie. Es kommt allerdings häufiger zu einer schweren Hypertonie und zu einer Hypokaliämie sowie gelegentlich auch zu einem Anstieg der Leberwerte, sodass die Frage der Sicherheit der Therapie unter Experten noch kritisch diskutiert werden dürfte. Eine weitere offene Frage ist, ob Abirateron und Docetaxel bei einigen Patien­ten gemeinsam mit dem Androgenentzug kombiniert werden könnten. Dies ist derzeit Gegenstand der PEACE1-Studie, die derzeit von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) durchgeführt wird und deren Ergebnisse erst in einigen Jahren vorliegen werden.

rme