Antibiotika: Antisense-Medikament bringt Resistenzgen zum Schweigen

Corvallis/Oregon. US-Forscher haben eine Methode entwickelt, um resistente Bakterien wieder empfindlich gegenüber Antibiotika zu machen. Sogenannte Antisense-Medika­mente könnten gezielt Resistenzgene ausschalten. Bei der Carbapenemase NDM-1, eine der derzeit am meisten gefürchteten Resistenzen ist dies – wenigstens in-vitro – gelungen.

Das Team um Bruce Geller von der Oregon State University in Corvallis experimentiert mit sogenannten Morpholinos. Es handelt sich um kurze synthetische RNA-Moleküle, die innerhalb der Zelle gezielt an Gene binden, um deren Umsetzung in ein Protein zu verhindern. Morpholinos wurden als Werkzeuge in der Molekularbiologie entwickelt, um Gene auszuschalten. Sie sind hier den siRNAs vergleichbar, die derzeit zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungen in der Diskussion sind. Morpholinos sind wesentlich stabiler und damit langlebiger als siRNAs. Für die Ausschaltung menschlicher Gene sind sie vermutlich zu toxisch.

Auf die Gesundheit von Bakterien müssen die Therapeuten dagegen keine Rücksicht nehmen. Bakterielle Gene könnten deshalb ein interessantes Ziel sein. Im letzten Jahr gelang es Geller, einzelne Stämme von Acinetobacter mit Hilfe von Morpholinos auszuschalten. Mäuse, die mit Acinetobacter baumannii infiziert wurden, einem gefürchteten nosokomialen Keim, überlebten nach einer Behandlung mit einem Morpholino länger (Journal of Infectious Diseases (2013; 208: 1553-60).

Jetzt hat sich der Forscher dem Resistenzgen NDM-1 angenommen. Es kodiert eine Carbapenemase, die Staphylococcus aureus, aber auch andere Keime gegen eines der letzten verfügbaren Reserveantibiotika, die Carbapeneme, resistent macht. NDM-1 „Neu-Delhi Metallo-Beta-Laktamase“ ist auf dem indischen Subkontinent verbreitet. Im Jahr 2009 sorgten einzelne Infektionen von „Medizintouristen“ aus Europa für Aufsehen. Sie hatten in Indien kostengünstige Behandlungen durchführen lassen und waren nach der Rückkehr mit NDM-1-Keimen infiziert. Heute gehören NDM-1-Keime zu den vorherrschenden Resistenzmechanismen bei gramnegativen Erregern in Deutschland. Im Jahr 2012 war es derfünfthäufigster Mechanismus.

Auf der 54. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), die derzeit in Washington stattfindet, stellte Geller erste Ergebnisse zu Morpholinos vor, die das NDM-1- Gen ausschalten und die Bakterien dadurch wieder empfindlich für Carbapeneme machen. Dies gelang in vitro bei multi-resistenten Keimen wie E. coli, A. baumannii oder K. pneumoniae, die das NDM-1-Gen exprimieren und vor der Behandlung mit den Morpholinos noch unempfindlich gegenüber Carbapenem waren. Nach der Behandlung  mit den Morpholinos konnten die Bakterien durch das Antibiotikum wieder abgetötet werden.

Ob die Morpholinos sich auch als Adjuvans zur Antibiotikatherapie beim Menschen eignen, ist derzeit nicht bekannt. Dies dürfte im wesentlichen von der Toxizität der Substanzen abhängen, die zunächst in weiteren tierexperimentellen Studien untersucht werden müsste.

rme