BRAF-Hemmer stoppt Neurodegeneration in Mäusen

New York/Freiburg – Eine Veränderung des Gens BRAF in Mikrogliazellen, die man auch als Immunzellen des Gehirns bezeichnet, kann eine schwere neurodegenerative Erkrankung auslösen. Dies wies ein internationales Wissenschaftlerteam unter Ko-Leitung von Marco Prinz vom Universitätsklinikum Freiburg bei Mäusen nach. Gaben die Forscher den Tieren einen BRAF-Hemmstoff ins Futter, traten die Hirnschäden und Verhaltensänderungen der Mäuse deutlich später und schwächer auf.  Die Ergebnisse wurden in Nature publiziert (2017; doi: 10.1038/nature23672)

Ist BRAF schon in frühen Entwicklungsstadien dieser Immunzellen weit vor der Geburt verändert, vermehren sich Mikrogliazellen im Erwachsenenalter übermäßig. Sie lösen Entzündungsreaktionen im Gehirn aus und führen schließlich zum Absterben von Nervenzellen. Gehirne von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen zeigen neben einem Nervenzellverlust auch eine ausgeprägte Aktivierung von Mikroglia­zellen. 

Unklar war bisher, ob dies Ursache oder Folge der Erkrankung ist und ob dieser Effekt das Gehirn eher schützt oder schädigt. „Unsere Studie bringt erstmals den Nachweis, dass Immunzellen des Gehirns neurodegenerative Krankheiten auslösen können. Gleichzeitig eröffnet sich dadurch ein neuer therapeutischer Ansatz“, sagt der Ärztliche Direktor des Instituts für Neuropathologie Prinz.

Für ihre Untersuchung schleusten die Forscher das veränderte BRAF-Gen vor der Geburt der Mäuse in noch nicht ausgereifte Mikrogliazellen ein. Daraufhin entwickel­ten die Tiere mit vier bis fünf Monaten erste Lähmungserscheinungen, wie sie auch bei Patienten mit neurodegenerativen Krankheiten auftreten können. Nach neun Monaten waren die Lähmungen bei mehr als der Hälfte der Tiere sehr stark ausgeprägt und es fand sich ein ausgeprägter Nervenzellverlust. Erhielten die Tiere allerdings früh und regelmäßig einen BRAF-Hemmer über das Futter, zeigte nach neun Monaten nur eines von fünf Tieren stärkere neurologische Einschränkungen und die Neurodegeneration im Gehirn konnte gestoppt werden. 

Krebsmedikament könnte Neurodegenration mit BRAF-Mutation stoppen 

Auch beim Menschen führt diese Genveränderung zu Neurodegeneration, wie die Forscher aus Deutschland, Großbritannien und den USA bei fünf Patienten mit der seltenen Immunkrankheit Histiozytose nachweisen konnten. Da BRAF auch bei der Entstehung aggressiver Tumore eine Rolle spielt, gibt es seit wenigen Jahren klinisch zugelassene Hemmstoffe. Auf diese Medikamente setzen die Freiburger Forscher ihre Hoffnung. „Im besten Fall könnten diese Krebsmedikamente zukünftig auch bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen mit dieser Mutation in Mikrogliazellen eingesetzt werden“, sagt einer der führenden Autoren der Studie Thomas Blank, Arbeitsgruppenleiter am Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Frei­burg, der gemeinsam mit dem Medizinstudenten Marius Schwabenland die Mechanis­men der Neurodegeneration in der Studie untersuchte. 

Inwieweit die neuen Erkenntnisse auf Alzheimer, Parkinson und andere neurodegene­rative Krankheiten übertragbar sind, soll in weiteren Untersuchungen geprüft werden. 

gie/idw