Dünndarm aus dem Bioreaktor kann Nahrung resorbieren

Boston – US-Forschern ist es gelungen, ein zellfreies Dünndarmsegment neu mit Stammzellen zu besiedeln. Nach einer Transplantation war das im Bioreaktor kreierte Transplantat in der Lage, Nahrungsmittel zu resorbieren. Die in Nature Communications (2017; doi: 10.1038/s41467-017-00779-y) vorgestellten tierexperimentellen Studien sollen die Grundlage für eine neuartige Behandlung des Kurzdarmsyndroms liefern.

Nach akuten Gefäßverschlüssen (Mesenterialinfarkt), bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, nach Krebsbehandlungen oder auch bei Darmverschlingungen (Volvulus) kann der Dünndarm so weit geschädigt sein, dass eine ausreichende Resorption von Nahrungsmitteln nicht mehr möglich ist.

In schweren Fällen kann ein solches Kurzdarmsyndrom heute nur durch eine Dünndarmtransplantation behandelt werden. Diese Behandlung ist für die wenigen Patienten, für die überhaupt ein geeignetes Spenderorgan gefunden werden konnte, mit der lebenslangen Einnahme von Immunsuppressiva verbunden. 

Beides, der Engpass bei den Spenderorganen und die Notwendigkeit einer Immun­suppression, könnte durch ein Projekt vermieden werden, an dem derzeit Forscher des Massachusetts General Hospital in Boston arbeiten. Das Team um Harald Ott vom dortigen Center for Regenerative Medicine möchte Darmsegmente von Verstorbenen vollständig von allen zellulären Elementen befreien, um sie danach mit den Stamm­zellen der Patienten neu zu besiedeln. Der Patient erhielte dann ein Transplantat, bei dem nur noch das Gerüst vom Spender ist. Dies hätte den Vorteil, dass er keine Immunsuppressiva einnehmen müsste, da die Abstoßungsreaktionen von fremden Zellen, nicht aber vom Bindegewebe ausgelöst werden.

Die Technik ist bereits ausgereift. Ott hat sie in den letzten Jahren bereits an Nieren, Lungen und dem Herzmuskel erprobt. Im ersten Schritt wird das Organ mit Natriumlaurylsulfat perfundiert. Das starke Detergens löst die Endothelien von der Oberfläche der Blutgefäße und bei einer Spülung des Darmlumens verschwindet auch die Schleimhaut, über die die Nahrungsbestandteile resorbiert werden.

Im nächsten Schritt muss das jetzt zellfreie Transplantat mit neuen Zellen besiedelt werden. Benötigt werden sowohl Endothelien für die Blutgefäße, als auch Epithelien für die Schleimhaut, die sich beim Menschen ständig aus Reservezellen aus der Tiefe der Darmkrypten erneuert. Die Erneuerung eines Darms stellt deshalb hohe Anforderungen. 

Ausgangsmaterial für die Experimente sind Fibroblasten, die beispielsweise aus einer Hautprobe gewonnen werden. Sie werden mit genetischen Mitteln in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) umprogrammiert. Auch der nächste Schritt, die Differenzierung in Vorläuferzellen für Blutgefäße und Darmepithelien, ist bereits gelungen. 

Als nächstes mussten die Forscher eine Methode entwickeln, um das Dünndarmgerüst wieder mit Zellen zu besiedeln. Dem Team gelang dies in zwei Schritten. Zunächst wurden die Stammzellen für das Epithel auf das Darmlumen aufgebracht. Nach 28 Tagen in einem Bioreaktor hatte sich auf der Oberfläche eine Schicht aus funktionellen Zellen gebildet, die auf der Oberfläche Aminosäuren, Fette und Zuckermoleküle aufnehmen und dann auf der anderen Seite an Blutgefäße weiterreichen können. 

Im zweiten Schritt gelang es den Forschern, auch die Blutgefäße neu mit Endothelien zu bestücken, die die Nahrungsbestandteile in die Blutbahn passieren lassen. Nach einer abschließenden „Brutzeit“ im Bioreaktor war der neue Darm fertig. 

Die ersten In vitro-Tests im Labor zeigten, dass die Darmepithelien tatsächlich zur Resorption von Nahrungsbestandteilen in der Lage sind und dass die Endothelien diese dann abtransportierten. 

Die Forscher führten die Experimente an Darmschlingen von Ratten durch, die sie mit menschlichen Darm- und Gefäßzellen besiedelten. Für einen ersten Funktionstest wurden die Darmschlingen im Halsbereich an Halsschlagader und Jugularvenen von immundefizienten Ratten angeschlossen. Nachdem die Darmschlingen eingewachsen waren, durchspülten die Forscher das Lumen der Darmsegmente mit Glukose oder Fettsäuren. Wie erhofft kam es kurze Zeit später zu einem Anstieg der beiden Nährstoffe im Kreislauf der Tiere. 

Ott ist überzeugt, dass die Behandlung mittelfristig auch beim Menschen angewendet werden könnte. Im nächsten Schritt will das Team die Experimente an größeren Darmsegmenten durchführen. Das Ziel sei die Entwicklung einer Alternative zur Dünndarmtransplantation für Patienten mit Kurzdarmsyndrom. Ob und wann erste klinische Studien durchgeführt werden könnten, lässt sich derzeit allerdings noch nicht vorhersehen. Auch die Projekte mit Nieren, Lungen und Herzmuskel haben die klinische Phase bisher nicht erreicht.

rme