Mukoviszidose: Gentherapie zeigt schwache Wirkung

London – Ein Vierteljahrhundert nach der Entdeckung des Gens, dessen Defekte für die Mukoviszidose verantwortlich sind, hat erstmals eine Gentherapie Wirkung bei der Erkrankung gezeigt. Die im Lancet Respiratory Medicine (2015; doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3) vorgestellten Ergebnisse blieben allerdings hinter den Erwartungen zurück.

Als 1989 entdeckt wurde, dass Defekte im Gen des „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“ (CFTR) für die Mukoviszidose verantwortlich sind, rechneten viele Experten mit der baldigen Entwicklung einer Gentherapie. Die Erkrankung, die infolge eines defekten Membrankanals für Chlorionen die Viskosität von Sekreten erhöht, betrifft zwar viele Organe.

Entscheidend für die Prognose der Patienten ist allerdings die Beteiligung der Lungen, wo die zähen Sekrete wiederkehrende Infektionen mit zunehmend resistenteren Keimen begünstigen und die Lungenfunktion durch Atelektasen zunehmend einschränkt wird, bis die Patienten im jungen Alter am Lungenversagen sterben. Die Atemwege waren nach den damals gängigen Konzepten leicht für eine Gentherapie erreichbar. Als Genfähre boten sich Adenoviren an, die bekanntlich auf die Infektion der Atemwege spezialisiert sind. Die Lungen wehren sich jedoch gegen Infektionen und das Immunsystem beseitigt die infizierten Zellen und mit ihnen die Gene, die die Adenoviren als Genfähre in ihnen abgelegt haben.

Das UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium wich deshalb auf sogenannte Liposomen aus, kleine Membranvesikel, die nach einer einer Inhalation mit den Zellmembranen fusionieren und ihren Inhalt, eine korrekte Version des CFTR-Gens, an die Zellen der Bronchialschleimhaut abgeben.

Nach dem erfolgreichen Abschluss der tierexperimentellen Studien wurde seit 2012 eine Gruppe von 76 Patienten mit den Liposomen GL67A behandelt, die mit dem Plasmid pGM169 beladen waren, das die DNA für eine korrekte Version von CFTR enthielt. Die Patienten applizierten mit einem handelsüblichen Vernebler alle 28 Tage 5 Milliliter einer pGM169/GL67A-Lösung. Weitere 60 Patienten führten die gleiche Behandlung mit einer 0,9-prozentigen Kochsalzlösung durch.

Nach einem Jahr der Behandlung mit pGM169/GL67A hatte sich die Einsekunden­kapazität (FEV1) der Patienten kaum verändert (minus 0,4 Prozent). Da es aber in der Kontrollgruppe zu dem krankheitsbedingt zu erwartenden Rückgang um 4 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,4 bis 6,6) gekommen war, halten Eric Alton vom Imperial College London und Mitarbeiter die Behandlung für effektiv. Am größten war der Unterschied in der Hälfte der Patienten mit den schlechtesten FEV-1-Ausgangswerten. Hier betrug der Unterschied 6,4 Prozent(0,8–12,1). Die Unterschiede waren statistisch signifikant und ein Erhalt des Status quo stellt für Patienten mit Mukoviszidose immer einen Erfolg dar.

Die Wirkung bleibt aber hinter den Möglichkeiten zurück, die mit dem CFTR-Potentiator Ivacaftor bei Patienten mit G551D-Mutation (plus 10,4 Prozent in den Zulassungsstudien) und der Kombination aus Ivacaftor mit dem CFTR-Korrektor Lumacaftor bei der häufigeren Phe508del-Mutation (plus 2,4 Prozent) erreicht werden. Diese Medikamente können den Gendefekt zwar nicht korrigieren, sie verbessern jedoch die Funktion des Genprodukts. Ivacaftor ist bereits als Kalydeco eingeführt. Die Kombination mit Lumacaftor erhielt dieser Tage in den USA als Orkambi die Zulassung und dürfte auch in Europa in absehbarer Zeit verfügbar werden. Die Gentherapie mit pGM169/GL67A wäre demnach derzeit nicht „konkurrenzfähig“, auch wenn sie den Vorteil hätte, bei allen Patienten eingesetzt werden zu können.

Ein wichtiges Ergebnis der Studie ist sicherlich, dass die Gentherapie offenbar gut vertragen wird und bisher keine Sicherheitsrisiken erkennbar sind (die bei anderen Gentherapien durch den Einbau der Gene in der Nähe von Onkogenen aufgetreten sind). Dennoch sind die Forscher mit den Ergebnissen nicht zufrieden. Sie kündigen eine Überarbeitung der Liposomen und eine Kombination mit anderen Therapien an. Für das nächste Jahr ist zudem der Beginn einer weiteren Gentherapie geplant. Zum Einsatz kommt dann erneut ein Virus als Genfähre.

rme