Zystische Fibrose: Mini-Darm sagt Therapie-Erfolg vorher

Utrecht – Darm-Organoide aus Stammzellkulturen von Patienten mit Mukoviszidose, auch zystische Fibrose genannt, können den Nutzen neuer Medikamente vorhersagen. Versuche in vitro mit zwei gentherapeutischen Wirkstoffen, die die Funktion des mutierten CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembraneous Regulator) ausgleichen sollen, haben Wissenschaftler dafür mit vorhandenen klinischen Daten verglichen. Die Ergebnisse wurden in Science Translational Medicine publiziert.

Für eine kleine Anzahl der fast 2.000 bekannten Mutationen des CFTR-Proteins konnten bereits gentherapeutische Medikamente hergestellt werden. Bei welchen Mutationen die neuen Medikamente wirken, gestaltet sich in der Praxis bisher jedoch noch sehr zeit- und kostenintensiv. Die Studienautoren aus den Niederlanden haben daher Darm-Organoide als in vitro-Modelle für den CFTR-Potentiator Ivacaftor und dem CFTR-Korrektor Lumacaftor getestet.

Den dreidimensionalen Mini-Darm stellte das Team um Johanna Dekkers vom University Medical Center Utrecht aus Epithelzellen des Mastdarms von 71 CF-Patienten mit 28 verschiedenen CFTR-Genotypen her. Die Ergebnisse der in vitro Versuche korrelierten stark mit klinischen Studien, die mit Ivacaftor und Lumacaftor durchgeführt worden waren. Daraufhin suchten die Forscher zwei Organoide mit seltenen CFTR-Genotypen aus den Proben heraus, die gut (G1249R/F508del) und schlecht (F508del/R347P) auf Ivacaftor reagiert hatten. Es gelang ihnen, die in vitro-Ergebnisse in vivo zu bestätigen.

Der Mini-Darm könne folglich als Screening Tool genutzt werden, um vorab den Effekt der personalisierten Therapie bei CF und vermutlich auch bei anderen genetisch bedingten Krankheiten zu testen, schlussfolgern die Autoren.  

Die autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit betrifft weltweit 85.000 Menschen und wird durch einen Gendefekt des Regulator-Proteins CFTR verursacht. Fast 2.000 Mutationen dieses Proteins sind bekannt, die sich in einem weiten Spektrum unterschiedlicher Phenotypen äußern. Grundsätzlich kann der Chloridtransport in allen Organe gestört sein, die exokrine Drüsen haben. Lunge und Bronchialsystem sind davon am stärksten betroffen.

gie