EMA: Grünes Licht für Gentherapie bei Lipopo­teinase-Mangel

London – Patienten mit angeborenen Defekten der Lipoprotein-Lipase können schon bald mit einer Gentherapie behandelt werden. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat einem Hersteller aus den Niederlanden grünes Licht gegeben. Glybera (Alipogen Tiparvovec) wird vermutlich das erste offiziell zugelassene Gentherapiemedikament in Europa.

Die Lipoproteinlipase-Defizienz (LPLD) ist mit einer Prävalenz von 1-2 pro 1 Million eine äußerst seltene Erkrankung. Ursache sind mehr als 100 verschiedene Mutationen im Gen für die Lipoproteinlipase. Der Ausfall des Enzyms führt zu einem verminderten Abbau der Chylomikronen, die für den Transport der im Darm gebildeten Triglyzeride zur Leber verantwortlich sind.

Nach fettreichen Mahlzeiten kommt es bei Patienten mit LPLD zu einer Hyper­chylomi­kronämie, die das Blutplasma milchig verfärbt und die Patienten dem Risiko einer schweren Pankreatitis aussetzt. Da Fibrate in der Regel nicht wirksam sind, müssen die Patienten eine strenge fettarme Diät halten.

Diese könnte den Patienten künftig (wenigstens teilweise) durch eine Serie von Injektionen in die Beinmuskulatur erspart werden. Mit den Injektionen gelangt ein Adeno-assoziiertes Virus in den Muskel, der dort seine Genfracht ablädt. Sie besteht aus der korrekten Version des Lipoproteinlipase-Gens. Die Muskeln übernehmen danach den Umbau der Nahrungsfette. In den klinischen Studien hat dies zu einem deutlichen Rückgang der Triglyzeride geführt. Schwere Komplikationen sind bisher ausgeblieben.

Wegen der niedrigen Prävalenz der LPLD hat der Hersteller uniQure aus Amsterdam bisher nur 27 Patienten in offenen Studien behandelt. Die EMA hat deshalb zurück­haltend auf den Zulassungsantrag reagiert und das CHMO hat ihm erst nach dem dritten Anlauf zugestimmt.

Die Zulassung ist an die Einrichtung eines Patientenregisters gebunden, das weitere Informationen zur Wirksamkeit und auch zur Wirkdauer der Therapie sammeln soll. Der Hersteller geht davon aus, dass die Wirkung über mehrere Jahre anhält, was angesichts kürzlich publizierter Studienergebnisse jedoch bezweifelt werden muss. Forscher aus Kanada (wo die Erkrankung relativ häufig beobachtet wird) berichten, dass es nach anfänglicher deutlicher Reduktion bereits nach einem Vierteljahr wieder zu einem Anstieg der Triglyzeride kam (Gene Therapy 2012; doi: 10.1038/gt.2012.43).

Wenn es zur Zulassung kommt – die EMA richtet sich in aller Regel an die Empfehlungen des CHMP – könnte dies Signalwirkung für andere Gentherapien haben. Technisch sind Gentherapien seit den 90er-Jahren möglich. Es kam in der Zwischenzeit jedoch immer wieder zu Rückschlägen, weil die Wirkung ausblieb oder es zu schweren Komplikationen kam. Die Therapien waren an Forschungsinstituten und Universität ohne Genehmigung der Zulassungsbehörden durchgeführt worden. In der Zwischenzeit konnten jedoch viele Probleme gelöst werden.

Die Anwendungsgebiete der Gentherapie wären vielfältig. Der Hersteller uniQure, der sich selbst als weltweit führend einstuft, arbeitet an Gentherapien zur Hämophilie B, zur akuten intermittierenden Porphyrie, zum Morbus Parkinson und zum Sanfilippo-Syndrom Typ B. Zur Gentherapie der Hämophilie B hatten britische Forscher im letzten Jahr vielversprechende Ergebnisse vorgestellt (NEJM 2011; 365: 2357-65).

rme