FDA: Notfallmedikament gegen Überdosierung mit 5-Fluoruracil oder Capecitabin

Little Spring – Die US-Arzneibehörde FDA hat den Einsatz von Uridintriacetat, das bisher nur zur Behandlung einer seltenen Stoffwechselstörung zugelassen ist, als Antidot bei Vergiftungen mit den Zytostatika 5-Fluoruracil oder Capecitabin zugelassen. Der Wirkstoff soll in Kürze als Vistogard eingeführt werden. In Europa stellt der Hersteller das Mittel derzeit unter einem speziellen Patientenprogramm zur Verfügung.

5-Fluoruracil bildet seit Jahrzehnten das Grundgerüst der Chemotherapie beim Kolorektalkarzinom. Sein oral verfügbares Pro-Drug Capecitabin wird seit einigen Jahren in zunehmendem Maße zur Behandlung solider Tumore eingesetzt. Überdosierungen sind möglicherweise häufiger als allgemein angenommen.

Als Ursache kommt nicht nur eine fehlerhafte Dosisberechnung bei der Infusions­therapie mit 5-Fluoruracil infrage. Etwa ein Prozent der Bevölkerung ist Träger einer Mutation, die zum Ausfall des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) führt, über das die beiden Zytostatika abgebaut werden. Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten wie Brivudin, die DPD hemmen, kann ebenfalls zu unerwartet hohen Wirkstoffkonzentrationen führen mit den Folgen einer Überdosierung, die bei 5-Fluoruracil/Capecitabin schnell tödlich enden kann.

Lange Zeit gab es kein wirksames Antidot. Dann wurde entdeckt, dass Uridin mit 5-Fluoruracil im Stoffwechsel als Substrat konkurriert und damit seine Wirkung aufheben kann. Seit September diesen Jahres ist in den USA ein Präparat mit Uridintriacetat verfügbar, das im Körper in Uridin umgewandelt wird. Es war jedoch bisher nur zur Behandlung der hereditären Orotazidurie, einer sehr seltenen angeborenen Störung im Pyrimidin-Stoffwechsel, zugelassen.

Der Hersteller konnte die FDA jetzt durch die Ergebnisse von zwei offenen Studien mit 135 Patienten von der Effektivität als Antidot überzeugen. In einer Gruppe hatten die Patienten nachweislich eine Überdosis mit 5-Fluoruracil oder Capecitabin erhalten. Nach der Gabe von Uridintriacetat überlebten 97 Prozent der Patienten. In der anderen Gruppe war es trotz Einhaltung der vorgesehenen Dosis innerhalb von 96 Stunden nach Beginn der Therapie zu typischen Intoxikationsymptomen gekommen.

Hier überlebten 89 Prozent der Patienten die Intoxikation. In beiden Studien konnte ein Drittel der Patienten innerhalb von 30 Tagen die Chemotherapie mit 5-Fluoruracil oder Capecitabin wieder aufnehmen. In einem historischen Vergleichskollektiv von 25 Patien­ten hatten nur 16 Prozent eine Überdosierung überlebt, wie der Hersteller Wellstat Therapeutics auf Gaithersburg in Maryland berichtet.

Laut FDA ist die Wirksamkeit von Uridintriacetat nicht erwiesen, wenn bereits mehr als 96 Stunden seit der Behandlung mit 5-Fluoruracil oder Capecitabin verstrichen sind. Die Behörde warnt auch davor, das Mittel zur Behandlung von Nebenwirkungen der Zytostatika einzusetzen, da das Antidot vermutlich die Effektivität der Chemotherapie herabsetze. Die häufigsten Nebenwirkungen von Uridintriacetat sind laut Hersteller Erbrechen (10 Prozent), Übelkeit (5 Prozent) und Durchfall (3 Prozent).

In Europa ist das Präparat derzeit nicht zugelassen. Die Europäische Arzneimittel­agentur hat jedoch ein beschleunigtes Zulassungsverfahren als Orphan Drug zugesagt. In der Zwischenzeit stellt der Hersteller das Mittel auch ohne formelle Zulassung zur Verfügung.

rme