Hereditäre Orotazidurie: 5-Fluorouracil-Anti­dot wirkt bei seltener Erbkrankheit

Silver Spring – Triacetyluridin (Vistonuridin), das zuletzt als Antidot für Überdosierungen mit dem Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU) empfohlen wurde, erhielt jetzt von der US-Arzneibehörde eine Zulassung zur Behandlung der hereditären Orotazidurie, einer sehr seltenen angeborenen Störung im Pyrimidin-Stoffwechsel.

Triacetyluridin ist ein Prodrug von Uridin, das ein Bestandteil der Ribonukleinsäure (RNA) ist. Die Behandlung mit Triacetyluridin kann verhindern, dass 5-FU-Metaboliten die Synthese der RNA verhindern. Das Mittel des US-Herstellers Wellstat Therapeutics wird deshalb gelegentlich zur Behandlung einer 5-FU-Überdosierung eingesetzt, obwohl die Wirkung nicht durch klinische Studien untersucht wurde und Triacetyluridin für diese Indikation weder in den USA noch in Europa eine Zulassung hat.

Uridin wird (als Uridin-5’-monophosphat, UMP) im Körper von zwei Enzymen gebildet, deren Ausfall die Ursache der hereditären Orotazidurie ist. Die autosomal-rezessive Erkrankung ist extrem selten. Laut Orphanet sollen weltweit weniger als 20 Fälle beschrieben worden sein. Die Erkrankung hat ihren Namen von der Orotsäure, die eine Vorstufe der UMP-Synthese ist, und die bei der Erkrankung vermehrt über den Urin ausgeschieden wird, was ein diagnostisches Kennzeichen der Erkrankung ist.

Die betroffenen Kinder entwickeln sich schlecht. Der Uridin-Mangel und die eingeschränkte Fähigkeit RNA zu bilden, beeinträchtigt vor allem die Blutbildung. Die Kinder leiden unter Anämie, Leukozytopenie und Neutropenie. Die vermehrte Ausscheidung von Orotsäure über die Nieren kann zur Steinbildung führen.

Die Behandlung mit Triacetyluridin kann die Symptome vermutlich lindern, auch wenn die bisherige Evidenz sich nur auf Fallberichte und auf eine offene Studie gründet, an der gerade einmal vier Patienten im Alter von drei bis 19 Jahren teilnahmen. Sie wurden zunächst über sechs Wochen und dann in einer Anschlussstudie noch einmal über sechs Monate behandelt.

In beiden Phasen kam es zu laut FDA bei allen vier Patienten zu einer Stabilität der hämatologischen Parameter. Die Behandlung blieb während dieser Zeit ohne Nebenwirkungen, was der FDA die Zulassung erleichtert haben dürfte.

rme