Gene beeinflussen Länge der Schwangerschaft und Frühgeburtrisiko

Cincinnati – Eine große genomweite Assoziationsstudie (GWAS) hat zur Entdeckung von Varianten in sechs Genen geführt, die die Länge der Schwangerschaft beeinflussen. Darunter waren laut der Publikation im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1612665) drei Gene, die auch für Frühgeburten verantwortlich sein könnten. Die Ergebnisse der Studie lassen sich biologisch plausibel erklären.

In den USA endet fast jede zehnte Schwangerschaft vor dem Ende der 37. Woche. Die Gründe bleiben in den meisten Fällen unklar. Zwillings- und Familienstudien haben jedoch gezeigt, dass der Einfluss der Gene bei 30 bis 40 Prozent liegen könnte. Dies veranlasste die US-Stiftung „March of Dimes“, eine große genomweite Assoziations­studie zu beauftragen. Sie stützte sich in der ersten „Entdeckungsphase“ auf die Daten des privaten Anbieters 23andMe, dem in den letzten Jahren 43.568 Frauen zumeist europäischer Herkunft Speichelproben zugeschickt hatten, um Fragen zu ihrer genetischen Herkunft oder einem Krankheitsrisiko zu klären. Alle Kundinnen hatten Angaben zu mindestens einer Schwangerschaft gemacht. Da sie zu 97 Prozent europäischer Herkunft sind, bot es sich an, die Ergebnisse anhand von drei skandinavi­schen Datenbanken zu verifizieren. 

Das Projekt verlief insgesamt erfolgreich, denn das Team um Louis Muglia vom Cincinnati Children’s Hospital fand Varianten in sechs Genen (EBF1, EEFSEC, AGTR2, WNT4, ADCY5 und RAP2C), die die Dauer einer Schwangerschaft beeinflussen. Varianten in drei dieser Gene (EBF1, EEFSEC und AGTR2) wirkten sich auch auf das Frühgeburtrisiko aus.

EBF1 enthält die genetische Information für den „Early B-Cell Factor“, der für die normale B-Zell-Entwicklung benötigt wird. Frühere GWAS hatten EBF1 mit der Kontrolle des Blutdrucks, der Wandstärke der Halsschlagader, mit Hypospadien (einer angeborenen Entwicklungsstörung der Harnröhre) und mit dem metabolischen Risiko in Verbindung gebracht. Ein Zusammenhang mit der Schwangerschaftsdauer und Frühgeburten ist für Muglia plausibel. Offen sei nur, ob EBF1 seine Wirkung über spezifische Mechanismen erziele, oder ob die verkürzte Schwangerschaft eine sekundäre Folge der kardiovaskulären oder metabolischen Auswirkungen von EBF1 ist.

EEFSEC (für „Eukaryotic Elongation Factor, Selenocysteine-TRNA Specific“) ist am Einbau von Selenocystein in Selenoproteine beteiligt. Selenoproteine ​​haben wichtige Schutz- und Abwehrfunktionen (Redoxstatus, antioxidative Verteidigung), die beim Geburtsvorgang eine Rolle spielen könnten. Interessant sind in diesem Zusammenhang Beobachtungen, wonach ein Selenmangel das Risiko auf eine Frühgeburt erhöht. Ein solcher Mangel besteht in Malawi, dem Land mit der weltweit höchsten Rate von Frühgeburten. Es bleibt zu untersuchen, ob eine Substitution mit Selen möglicherweise in der Lage wäre, Frühgeburten zu verhindern.

AGTR2 ist das Gen für den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 2, der an der Blutdruck­regulation beteiligt ist. Das Gen könnte das Risiko auf eine Präeklampsie beeinflussen. Da Frauen mit dieser Schwangerschaftskomplikation von der Studie ausgeschlossen waren, muss es noch einen anderen Grund für das mit AGTR2-Varianten verbundene erhöhte Risiko auf eine Frühgeburt geben.

Varianten von WNT4 (für Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 4) wurden in anderen Studien mit Anomalien des Müller-Gangs, primärer Amenorrhoe und Hyperandrogenismus in Verbindung gebracht. Interessanterweise war in der aktuellen Studie eine in den nordischen Ländern verbreitete Genvariante (rs3820282) mit einer verlängerten Gestationsdauer assoziiert, die vor einer Frühgeburt schützen könnte. Diese Variante befindet sich an einer Stelle des Gens, die eine Bindungsstelle für Östrogene kodiert. Es ist denkbar, dass die Variante die Wirkung des Hormons verstärkt. Hierzu passt, dass rs3820282 auch mit einer Endometriose und dem Ovarialkarzinom assoziiert ist, zwei hormonabhängigen Erkrankungen. 

ADCY5 (für Adenylate Cyclase 5) könnte laut Muglia einen Einfluss auf das Geburts­gewicht und einen Typ-2-Diabetes haben. RAP2C (das zur RAS-Onkogenfamilie gehört) war zuvor in dänischen und norwegischen Studien mit einem erhöhten Risiko auf eine Frühgeburt assoziiert.

Insgesamt liefern die Entdeckungen reichlich Anregungen für weitere Studien. Nach Angaben des Sponsors sind bereits Studien geplant, die in den USA den Einfluss der Selen-Versorgung von Schwangeren auf die Frühgeburtrate näher untersuchen sollen.

rme