Idarucizumab stoppt Dabigatran-Blutungen – „Rebound“-Blutungen und Spätthrombosen in Studie

Philadelphia – Der Antikörper Idarucizumab, der als Antidot gegen den direkten oralen Thrombinhemmer Dabigatran entwickelt wurde, hat in einer Studie Blutungen inner­halb von zweieinhalb Stunden gestoppt. Laut dem Abschlussbericht im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1707278) kann es aber nach 12 bis 24 Stunden zu einem erneuten Anstieg der Blutungszeiten kommen, was bei einigen Patienten eine erneute Blutung zur Folge hatte.

Der monoklonale Antikörper Idarucizumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an Dabigatran, dem ersten oralen Thrombininhibitor, der 2008 als Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten zur Prävention von thrombotischen Erkrankungen zugelassen wurde. Anfangs gab es kein Antidot, um Blutungen im Fall einer Dabigatran-Überdosierung rasch stoppen zu können. Diese Lücke wurde 2016 durch Ida­rucizumab geschlossen. 

Die Zulassung erfolgte aufgrund von Zwischenergebnissen der RE-VERSE AD-Studie, die nach der Behandlung der ersten 90 Patienten veröffentlicht wurden. Darunter waren 51 Patienten, bei denen es unter Dabigatran zu einer schweren Blutung gekommen war. Die übrigen Patienten waren mit Idarucizumab behandelt worden, um vor einer dringend notwendigen Operation die Blutgerinnung wieder herzustellen. 

Die Studie hatte gezeigt, dass Idarucizumab die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran zuverlässig und innerhalb von wenigen Minuten aufhebt, was durch die Bestimmung der verdünnten Thrombinzeit (dilute thrombin time) oder der Ecarin-Gerinnungszeit (Ecarin Clotting Time) dokumentiert wurde. 

Inzwischen wurden 503 Patienten behandelt: 301 nach einer akuten Blutung und 202 zur Vorbereitung auf eine dringende Operation. Wie Charles Pollack von der Thomas Jefferson University in Philadelphia und Mitarbeiter berichten, konnte die Blutung median nach 2,5 Stunden gestoppt werden. Bei den Patienten mit einer anstehenden Operation wurde im Mittel 1,6 Stunden nach der Gabe von Idarucizumab mit dem Eingriff begonnen.

Bei 24 von 503 Patienten (4,8 Prozent) kam es innerhalb von 30 Tagen nach der Gabe von Idarucizumab zu einem thrombotischen Ereignis, das bei drei Patienten tödlich ausging. Todesursache war in allen Fällen ein ischämischer Schlaganfall. Nach 90 Tagen war die Zahl der Patienten mit einer thrombotischen Komplikation auf 34 (6,8 Prozent) gestiegen. Ob dies mit der späteren Wiederaufnahme einer antikoagulativen Therapie (im Mittel 13,2 Tage nach der Blutung und 3,5 Tage nach der Operation) zusammenhängt oder ob andere Faktoren, etwa die Immobilisierung des Patienten während der Hospitalisierung eine Rolle spielen, ist laut Pollack unklar.

Ein weiteres mögliches Problem ist ein „Rebound“ der Dabigatran-Wirkung. Die Halb­wert­zeit von Idarucizumab nach der intravenösen Gabe beträgt 45 Minuten. Idarucizu­mab neutralisiert nur das in den Blutgefäßen vorhandene Dabigatran. Dabigatran diffundiert auch in den extravaskulären Raum. Es ist denkbar, dass Dabigatran nach der Eliminierung von Idarucizumab wieder in den intravaskulären Raum zurückdiffundiert. Tatsächlich kam es bei 114 von 497 Patienten (23,0 Prozent) zu einem Wiederanstieg des ungebundenen Dabigatran über die Nachweisgrenze von 20 ng/ml. Bei zehn Patienten kam es zu einer erneuten Blutung. Drei dieser Patienten wurden daraufhin ein zweites Mal mit Idarucizumab behandelt.

rme