Ketoazidose: EMA prüft Sicherheit aller SGLT2-Inhibitoren

London – Nach der US-amerikanischen Arzneibehörde FDA hat jetzt auch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA eine Überprüfung von SGLT2-Inhibitoren angekündigt, die zur Behandlung des Typ 2-Diabetes zugelassen sind. Anlass sind Berichte über Ketoazidosen, die anders als beim Typ 1-Diabetes nicht mit erhöhten Blutzuckerwerten einhergingen.

In der Drug Safety Communication der FDA vom letzten Monat war noch von 20 Fällen die Rede, die zwischen März 2013 und dem 6. Juni 2014 aufgetreten waren. Die EMA spricht jetzt von weltweit 101 Fällen, die der Datenbank EudraVigilance bis zum 19. Mai 2015 gemeldet worden seien. Alle Zwischenfälle werden als schwerwiegend beschrieben, einige Patienten mussten hospitalisiert werden.

Anders als die FDA gibt die EMA keine Einzelheiten bekannt. Die FDA hatte berichtet, dass die Komplikation median zwei Wochen (Bandbreite 1 bis 175 Tage) nach Therapie­beginn aufgetreten seien und in etwa der Hälfte der Fälle von akuten Ereig­nissen begleitet wurden, die als Trigger infrage kämen (akute Erkrankung, Infektionen, Trauma, Kalorien- oder Flüssigkeitsmangel, Nierenversagen, reduzierte Insulindosis). Unge­wöhnlich war, dass die Blutzuckerspiegel nur leicht erhöht waren. Beim Typ 1-Diabetes, wo die Ketoazidose Folge eines akuten Insulinmangels ist, kommt es regelmäßig zu extrem hohen Blutzuckerwerten.

Beim Typ 2-Diabetes gibt es in der Regel keinen Insulinmangel. Die Insulinspiegel können aufgrund der Insulinresistenz sogar deutlich erhöht sein. Es stellt sich also die Frage, wie es zur Ketoazidose kommen kann. Japanische Wissenschaftler, denen kürzlich bei der klinischen Prüfung von Tofogliflozin, einem in Japan zugelassenen SGLT2-Inhibitor, ein Anstieg der Ketonkörper im Blut und im Urin aufgefallen war (aber offenbar ohne, dass es zur Ketoazidose kam) vermuten, dass der Verlust von Glukose im Urin (eine direkte Folge der SGLT2-Inhibition) zu einer vermehrten Mobilisierung von Lipiden und freien Fettsäuren geführt haben könnte. Ketonkörper werden bei einem Glukosemangel aus Acetyl-CoA, einem Abbauprodukt von Fettsäuren gebildet (Cardiovascular Diabetology 2014, 13:65).

Bei einigen der in den USA aufgetretenen Fälle könnte es sich um Patienten mit Typ 1-Diabetes handeln. SGLT2-Inhibitoren können beim Typ 1-Diabetes den Blutzucker senken. Der Einsatz wird derzeit auch in klinischen Studien als Add-on zur Insulintherapie untersucht. Diabetologen warnen jedoch vor einer Off-Label-Verordnung, solange die Sicherheit nicht untersucht ist. SGLT2-Inhibitoren kaschieren nur den hohen Blutzucker. Andere Folgen des Insulinmangels bleiben bestehen. Eine Ketoazidose könnte eine logische Folge sein.

Die Ketoazidose ist eine lebensgefährliche Komplikation, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt wird. Die Symptome sind unspezifisch. Die Patienten leiden unter Atembeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verwirrung sowie einer ungewöhnlichen Müdigkeit oder Erschöpfung. Die Arzneibehörden empfehlen, Patienten und Pflegepersonal über typische Anzeichen und Symptome zu informieren und sie anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sie die Anzeichen oder Symptome einer Ketoazidose bemerken.

rme