Membralin in die Pathogenese von Alzheimer involviert

La Jolla – Membralin, ein Protein, welches an der Feinregulation der Proteinhomöos­tase beteiligt ist, könnte bei der Entwicklung von Alzheimer eine bedeutende Rolle spielen. In Nature Communications berichtet Huaxi Xu mit seiner Arbeitsgruppe am Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute über entsprechende Ergebnisse (2017; doi: 10.1038/s41467-017-01799-4).

Alzheimer geht bekannterweise mit einer Ablagerung von Beta-Amyloid im Gehirn einher. Das Vorläuferprotein, das sogenannte Amyloid-Precursor-Protein, wird durch die Beta- und die Gamma-Sekretase in Polypeptide zerschnitten. Physiologisch werden diese Polypeptide weiter abgebaut. Bei erkrankten Patienten häuft sich das Peptid jedoch an und kann sich dann im Gehirn ablagern. Die Aktivität der Gamma-Sekretase wird unter anderem auch durch die Präsenilin-Untereinheit gesteuert, dessen mutierte Variante erbliche Varianten von Alzheimer auslöst.

Ein zentrales Protein der Studie war Membralin. Die Forscher wussten aus vorherigen Versuchen, dass Knockout-Mäuse, die kein Membralin exprimierten, Motorneuron­erkrankungen entwickelten. Wie Membralin neurodegenerative Erkrankungen auslöst, war jedoch unklar. Membralin steuert im endoplasmatischen Retikulum den Abbau fehlerhafter Proteine. Die Wissenschaftler berichten, dass genetische Studien beim Menschen zeigen, dass Membralin bei Alzheimerpatienten oft veränderte Splicing­varianten aufweist. Die Expression ist dann häufig erniedrigt.

Dies war Grund für sie, die Funktion des Proteins näher zu untersuchen. Mit Hilfe von Methoden aus der Proteomik, mikroskopischer Analysen und funktioneller Assays untersuchten die Forscher das Protein im Mausmodell. Es zeigte sich, dass Membralin den Abbau der Gamma-Sekretase förderte. Mäuse mit erniedrigter Membralinexpression entwickelten schneller Alzheimer.

Die Wissenschaftler schließen aus den Ergebnissen, dass Membralin ein interessanter Kandidat für die Entwicklung von Therapieansätzen sein könnte. Eine verstärkte Aktivität von Membralin würde durch den Abbau der Gamma-Sekretase die Bildung des schädlichen Beta-Amyloids unterdrücken, so ihre Hypothese.

hil