Protease für Beta-Amyloid beeinflusst Alzheimer-Risiko

Vancouver – Wie viel Beta-Amyloid sich im Gehirn von Menschen ansammelt, könnte von Varianten des BACE1-Gens abhängen, das für eine spezielle Amyloid-Protease codiert. Kanadische Forscher um Weihong Song an der University of British Columbia berichten darüber in The Journal of Neuroscience (2017; doi: 10.1523/JNEUROSCI.0340-17.2017).

Das Gen BACE-1 codiert für eine gleichnamige Beta-Sekretase, die aus dem Vorläufer­protein für Beta-Amyloid eine aktive Form des Beta-Amyloids macht, die zur Plaque­bildung neigt. Es hat sich gezeigt, dass Alzheimer-Patienten eine erhöhte Konzentra­tion der Beta-Sekretase im Liquor zeigen. Gegenwärtig laufen klinische Studie, die den Effekt eines BACE-1-Inhibitors testen sollen.

BACE-1 ist jedoch nicht nur für die Bil­dung von Amyloid verantwortlich, sondern ist auch für die Neurogenese und Bildung von Myelinscheiden zuständig. Aufgrund dieser nützlichen Funktionen wäre eine vollständige Unterdrückung der Proteinfunktion für den Menschen schädlich (Alzheimer's Research & Therapy 2014; doi: 10.1186/s13195-014-0089-7).

2012 fanden isländische Forscher eine Punktmutation des BACE-1-Gens, die vor Alz­heimer und kognitiven Einschränkungen schützte. Ebenso konnte jedoch bei einer Gruppe von italienischen Patienten eine andere Punktmutation nachgewiesen werden, welche die Entstehung von Alzheimer begünstigte. Interessanterweise waren bei beiden Varianten die Vorläuferproteine von Beta-Sekretin an der gleichen Aminosäure verändert.

Die Wissenschaftler wollten mit ihrer Studie herausfinden, wie sich die Mutationen auf den Amyloidstoffwechsel auswirken. Sie injizierten hierzu virale Vektoren in Maushirne, die entweder das italienische oder das isländische Gen enthielten.

Es zeigte sich, dass die schützende Genvariante die Bildung eines kürzeren Amyloids begünstigte, dass weniger zur Verklumpung neigte. Demgegenüber bildete sich bei Injektion des italie­nischen Gens eine längere Version des Amyloids, welches wesentlich schneller verklumpte. Durch die beiden Sekretinvarianten wurde das Amyloid an unterschied­lichen Stellen geschnitten.

Die Ergebnisse sind laut der Forscher besonders deshalb interessant, weil sie die Mög­lichkeit einer Feinregulation von Beta-Sekretin eröffnen könnten. Statt einfach die gesamte Proteinwirkung von BACE-1 zu unterdrücken, könnte eine Veränderung der Schnittstelle dem Protein die toxische Wirkung nehmen.

hil