Morbus Alzheimer: BACE-Inhibitor scheitert in Phase 3-Studie

Kenilworth – Der BACE-Inhibitor Verubecestat hat in einer Phase 3-Studie die kognitiven Leistungen von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz nicht verbessern können. Nachdem eine Zwischenauswertung ergeben hatte, dass keine Chancen auf eine positive klinische Wirkung mehr bestehen, brach der US-Hersteller Merck (in Deutschland MSD) die Studie ab. Eine Parallelstudie an Patienten mit Prodromal-Symptomen der Demenz soll fortgesetzt werden.  

Die Entfernung von Beta-Amyloiden, die neben Tau-Proteinen das wesentliche histo­pathologische Merkmal des Morbus Alzheimer sind, gehört zu den Schwerpunkten der Arzneimittelforschung bei dieser Erkrankung. Nachdem Antikörper wie Bapineuzu­mab und Solanezumab, die die Proteine aus dem Gehirn „fischen“ sollen, zuletzt in klinischen Studien gescheitert sind, ruhen die Hoffnungen derzeit auf den BACE-Inhibitoren.

BACE-Inhibitoren blockieren das Enzym Beta-Sekretase 1 (BACE1), das das Amyloid-Precursor-Protein (APP) verkürzt. Über ein Zwischenprodukt wird dann Beta-Amyloid gebildet. BACE-Inhibitoren verhindern dies und in tierexperimentellen Studien ließ sich dadurch die Entwicklung eines Morbus Alzheimer verhindern.

Die EPOCH-Studie sollte zeigen, dass die Behandlung auch beim Menschen wirksam ist, die bereits unter einer Demenz leiden. An der doppelblinden Phase 2/3-Studie sollten 2.221 Patienten teilnehmen, bei denen eine milde bis mittelschwere Alzheimer-Demenz diagnostiziert worden ist. Die Patienten nahmen täglich Verubecestat oder Placebo ein. Getestet wurden zwei unterschiedliche Dosierungen (12 mg und 40 mg). Primäre Endpunkte waren die Veränderung im ADAS-Cog-Score, der die kognitiven Fähigkeiten prüft, und im ADCS-ADL-Score zu den Aktivitäten des täglichen Lebens.

Praktisch keine Chance mehr, den Verlauf der Demenz abzuschwächen

Die Studie sollte erst im Juli 2019 abgeschlossen sein, doch bei einer Zwischen­auswertung stellte sich jetzt heraus, dass praktisch keine Chance mehr besteht, den Verlauf der Demenz abzuschwächen. Nach einer Nutzen-Risiko-Abschätzung wurde die Studie abgebrochen. Einzelheiten zu den Ergebnissen wurden nicht bekannt gegeben. 

Die APECS-Studie, die Verubecestat in den gleichen Dosierungen bei Patienten mit Prodromal-Symptomen einer Demenz untersucht, soll fortgesetzt werden. Die doppelblinde Phase 3-Studie wurde im November 2013 begonnen. Primärer Endpunkt ist ein Clinical Dementia Rating-Score, der den Beginn einer Demenz bewertet. Ergebnisse sollen erst im März 2021 vorliegen. 

Der Abbruch der Studie ist ein weiterer Rückschlag für die Alzheimer-Forschung. Es begann im Jahr 2002, als eine Phase-2-Studie zu dem Impfstoff AN1792 abgebrochen werden musste. AN1792 sollte das Immunsystem zur Beseitigung von Beta-Amyloiden veranlassen. Einige Teilnehmer erkrankten jedoch an einer aseptischen Meningo­enzephalitis oder Leukoenzephalopathie. 

Im Jahr 2012 scheiterte der Antikörper Bapineuzumab, der Beta-Amyloid binden und aus dem Gehirn eliminieren sollte. Die Behandlung erwies sich in einer Phase 3-Studie an mehr als tausend Patienten mit milder bis mittelschwerer Demenz als wirkungslos. 

Im letzten Jahr enttäuschte dann der Antikörper Solanezumab in einer Phase 3-Studie. Auch Solanezumab konnte die kognitiven Fähigkeiten von Patienten mit milder Demenz nicht verbessern. Gescheitert ist auch der Antikörper Gantenerumab von Roche. Die Firma prüft derzeit die Wirkung des Antikörpers Crenezumab, der ebenfalls Beta-Amyloid aus dem Gehirn entfernen soll.

Hoffnung ruhen jetzt auf BACE1-Inhibitoren

Die meisten Hoffnungen ruhen jedoch auf den BACE1-Inhibitoren, die anders als Bapineuzumab und Solanezumab die Beta-Amyloide nicht entfernen, sondern ihre Produktion verhindern sollen. Neben Merck hat auch AstraZeneca einen BACE1-Inhibitor (AZD3293) in der klinischen Entwicklung. Der Antikörper Aducanumab von Biogen bindet dagegen wie Bapineuzumab und Solanezumab am Beta-Amyloid.

rme