Retrovirus-freie Schweine eröffnen Perspektive auf sichere Xenotransplantation

Boston – US-Forscher haben mit dem Genom-Editor CRISPR/Cas9 alle (bekannten) Retroviren aus dem Genom von Schweinen entfernt. Mit der Geburt der ersten Ferkel, über die sie in Science (2017; doi: 10.1126/science.aan4187) berichten, wurde eine wichtige Sicherheitsbarriere bei der Verwendung von tierischen Organen in der Trans­plantationsmedizin beseitigt.

Schweine könnten aufgrund ihrer vergleichbaren Größe und Anatomie eine wichtige Quelle für Xenotransplantationen werden und den Engpass bei Organtransplantaten beenden. Zwei Hürden müssen noch überwunden werden. Die erste Hürde sind die heftigen Abstoßungsreaktionen, die derzeit nicht auf verträgliche Weise durch Medikamente unterdrückt werden können.

Die zweite Hürde ist die Gefahr von Infektionen durch porcine endogene Retroviren (PERV), die im Erbgut von Schweinen „schlummern“ und nach einer Organtrans­plantation die Gesundheit der Patienten gefährden und zur Ausbreitung neuer Krankheiten führen könnten. Bei einer Infektion der Keimbahn könnten sie das Erbgut der Menschheit dauerhaft verändern.

Wie groß das Risiko durch PERV wäre, ist nicht bekannt. Gewebe von Schweinen wird bereits regelmäßig für den Austausch von Herzklappen auf den Menschen übertragen. Die Bioherzklappen werden allerdings vor der Transplantation von Zellen befreit, was das Risiko einer Übertragung von PERV prinzipiell ausschließt. Auch Xenotransplanta­tionen von Inselzellen sind in klinischen Studien seit den 1990er-Jahren versucht worden – wegen der Abstoßungsreaktionen nur mit temporärem Erfolg, aber auch ohne nachgewiesene PERV-Infektionen. Eine Sicherheitsgarantie ist dies jedoch nicht: Die Zahl der übertragenen Zellen ist bei einer Inselzelltransplantation sehr viel gerin­ger als bei einer Transplantation von Niere, Herz oder Leber. 

Nicht weniger als 62 verschiedene PERV wurden bisher bei Schweinen entdeckt. In früheren Untersuchungen hatten die Genetiker George Church und Luhan Yang von der Harvard Universität in Boston zeigen können, dass die PERV in Zellkulturen vom Schwein auf den Menschen übertragbar sind. Seither versuchen die beiden Forscher, die PERV aus dem Genom von Schweinen zu entfernen, um PERV-freie Schweine für die Xenotransplantation zur Verfügung zu stellen. 

Das Instrument der Wahl zur Entfernung einzelner Gene ist der Editor CRISPR, der die DNA an vorher definierten Stellen zerschneidet und dadurch eine Reparatur veranlasst, die normalerweise zu einer Mutation führt. Vor zwei Jahren berichteten Church und Yang in Science (2015; 350: 1101–4), dass sie mittels CRISPR alle 62 bekannten PERV im Genom von Schweinen ausgeschaltet hätten. 

Inzwischen haben die Forscher eine eigene Firma (eGenesis mit Sitz im benachbarten Cambridge) gegründet, die sich die Bereitstellung von PERV-freien Schweinen für die Xenotransplantation zum Ziel gesetzt hat. Ein wichtiger Schritt ist ihnen jetzt zusam­men mit Forschern aus China und Dänemark gelungen. Die Forscher konnten in einer Zelllinie von Schweinen alle 28 PERV entfernen und mittels somatischem Zellkern­transfer erfolgreich Eizellen befruchten. Zwar endete nur etwa eine von hundert Implan­tationen mit der Geburt gesunder Ferkel. Die bisher geborenen 37 Tiere könnten jedoch der erste Schritt zu einer erfolgreichen Zucht von PERV-freien Schweinen sein.

Auch die zweite Hürde für die Xenotransplantation gilt nicht länger als unüberwindbar. US-Forschern gelang es kürzlich, die Überlebenszeit von Schweineherzen bei Pavianen auf 945 Tage zu verlängern. Möglich wurde dies zum einen durch Veränderungen am Erbgut der Schweine. Durch die Entfernung des Gens GTKO (alpha-Galactosidase-Transferase) und den Einbau des menschlichen Oberflächenmerkmals CD46 war es Forschern der Ludwig-Maximilians-Universität in München gelungen, Abstoßungs­reaktionen deutlich abzumildern.

Als weitere Komponente verhindert das menschliche Gen für Thrombomodulin (TBM), dass sich Blutgerinnsel auf der Oberfläche des Trans­plantates bilden. Zum anderen konnte die Immunsuppression verbessert werden. Anti­körper gegen den Rezeptor CD40 sollen die Schweineherzen für das Immunsystem der Paviane unsichtbar machen.

Noch sind keine Xenotransplantationen (ganzer Organe) beim Menschen geplant. Die neuen Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass sie eine nicht mehr allzu ferne Perspek­tive sein könnten.

rme