COVID-19: Lopinavir/Ritonavir bei Schwerstkranken in Studie nicht sicher wirksam

Peking − Eine Behandlung von schwerstkranken COVID-19-Patienten mit dem aus der HIV-Therapie bekannten Virustatikum Lopinavir/Ritonavir hat in einer offenen Studie an einer Klinik in Wuhan weder die Eliminierung der Viren beschleunigt noch die Morbidität und Mortalität der Patienten gesenkt. Einige der im New England Journal of Medicine (2020; doi: 10.1056/NEJMoa2001282) publizierten Ergebnisse zeigen jedoch, dass der Einsatz nicht ganz hoffnungslos sein könnte.

Der Wirkstoff Lopinavir hat in Laborexperimenten die C30 Endopeptidase von Corona­viren gehemmt. In der SARS-Epidemie von 2002/3 wurde Lopinavir vereinzelt eingesetzt – wie üblich in Kombination mit dem P450-Inhibitor Ritonavir, der die Plasmakonzen­tration von Lopinavir steigert. Die Erfahrungen waren überwiegend positiv.

In einer klinischen Studie wurde der Endpunkt Tod oder Lungenversagen nur von 2,4 % der Patienten erreicht gegenüber 28,8 % bei unbehandelten Patienten, die allerdings aus eine „historischen“ Vergleichsgruppe kamen, was die Aussagekraft der Studie einschränkt (Thorax 2004; 59: 252–256).

Es lag nahe, Lopinavir/Ritonavir auch bei Patienten mit COVID-19 einzusetzen. Unter erschwerten Bedingungen gelang es Medizinern der „Jin Yin Tan“-Klinik in Wuhan eine randomisierte (allerdings nicht verblindete) Studie zu durchzuführen, an der zwischen dem 18. Januar und dem 3. Februar insgesamt 199 Patienten im Alter von median 58 Jahren teilnahmen.

Die Patienten waren seit median 13 Tagen symptomatisch und schwer erkrankt, so dass sie auf einer Intensivstation behandelt werden mussten. Die Sauerstoffaufnahme der Lungen war eingeschränkt, teilweise mussten sie beatmet werden. Bei einigen Patienten wurde im Verlauf eine extrakorporale Membran-Oxygenierung (ECMO) erforderlich.

Unter diesen erschwerten Bedingungen hat die zusätzliche Gabe von Lopinavir/Ritonavir keinen sicheren klinischen Nutzen erzielt. Wie Bin Cao vom Krankenhaus der chinesisch-japanischen Freundschaft in Peking und Mitarbeiter berichten, vergingen bis zur Erholung in beiden Gruppen median 16 Tage, sofern die Patienten überhaupt über­lebten.

Zwischenzeitig schien die Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir die Erholung zu beschleu­nigen, doch die Hazard Ratio von 1,31 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,95 bis 1,85 nicht signifikant. Die 28-Tages-Sterblichkeit, der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie, wurde nur auf 19,2 % gesenkt gegenüber 25,0 % in der Kontrollgruppe. Die Differenz von 5,8 %-punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 17,3 bis 5,7 nicht signifikant. Auch die Viruslast in den Abstrichen unterschied sich im Verlauf der Studie zwischen den beiden Gruppen nicht.

Eine modifizierte Analyse ohne 3 Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir gestorben waren, kommt zu einem etwas günstigeren Ergebnis. Die Behandlung wurde jetzt um 1 Tag verkürzt und die Hazard Ratio von 1,39 im primären Endpunkt erreichte mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,00 bis 1,91 das Signifi­kanzniveau. Solche nachträglichen Eingriffe in das Studiendesign sind allerdings umstritten.

Es bleibt aber möglich, dass Lopinavir/Ritonavir bei weniger schwer erkrankten Patienten wirksam ist. Eine insgesamt begrenzte antivirale Wirkung von Lopinavir/Rito­navir gegen SARS-CoV in Laborexperimenten könnte dies laut dem Editorialisten Lindsey Baden vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston erklären.

Es gäbe deshalb gute Gründe, die Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir bei COVID-19 in weiteren Studien zu untersuchen, zumal die Verträglichkeit gut war, auch wenn 13 Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen vorzeitig abbrachen.

rme