Nach 4 Berichten zu Re-Infektionen: Wie lange hält eine Immunität gegen SARS-CoV-2 an?

Reno – Nur 48 Tage nach einem positiven Test auf SARS-CoV-2 und zwei zwi­schen­zeitlich negativen Abstrichen ist ein 25 Jahre alter US-Amerikaner erneut an COVID-19 erkrankt. Das zweite Mal sogar heftiger als bei der ersten Erkrankung. Der beim Lancet zur Publika­tion eingereichte Fall ist der vierte innerhalb weniger Tage, bei dem eine Zweitinfektion mit SARS-CoV-2 dokumentiert werden konnte.

Den ersten Fall hatte ein Team um Kelvin Kai-Wang To von der Universität Hongkong am 25. August in Clinical Infectious Diseases (2020; DOI: 10.1093/cid/ciaa1275) vorgestellt. Ein 33 Jahre alter Mann war das erste Mal am 26. März an COVID-19 erkrankt.

Er hatte damals nur 3 Tage unter Husten mit Auswurf, Halsschmerzen, Fieber und Kopf­schmerzen gelitten, war aber vorsichtshalber 3 Wochen hospitalisiert worden. Nach 2 ne­gativen Tests war er entlassen worden. Am 15. August war er von Spanien nach Hong­kong eingereist. Völlig überraschend fiel er bei einem Screening am Flughafen durch ei­nen positiven Abstrich auf. Seit der ersten Infektion waren 142 Tage vergangen.

Der Patient wurde erneut hospitalisiert, blieb allerdings dieses Mal asymptomatisch. Nur das C-reaktive Protein (CRP), ein allgemeiner Entzündungsmarker, war mit 8,6 mg/l leicht erhöht. Bis auf eine Hypokaliämie waren die Laborwerte unauffällig. Mehrmalige Rönt­gen­untersuchungen lieferten keinen Hinweis auf eine Pneumonie.

Serielle Untersuchungen des Speichels ergaben, dass die Viruslast allmählich wieder ab­nahm. Bei der ersten Infektion war der Antikörpertest 10 Tage nach Symptombeginn ne­gativ ausgefallen. Am ersten Tag der zweiten Hospitalisierung hatte der Patient keine Anti­körper. Fünf Tage später waren dann IgG-Antikörper im Blut aufgetaucht.

Das Team um Kai-Wang To konnte die Viren aus den beiden Infektionen sequenzieren. Beim ersten Mal hatte sich der Patient mit einem in China kursierenden Stamm (Clade 19A) infiziert. Das zweite Virus war US-amerikanischer beziehungsweise europäischer Herkunft (Clade 20A).

Die genetischen Unterschiede waren deutlich: Neben einem Stop-Codon, das zum Verlust von 58 Aminosäuren geführt hat, lagen 23 Mutationen vor, von denen 13 non-synonym waren, sprich zur Veränderung der Aminosäuresequenz geführt hatten. Die Unterschiede in den Aminosäuren zwischen den beiden Genomen betrafen verschiedene Proteine.

Kai-Wang To schließt aus, dass der Mann zwischenzeitig latent infiziert war. Die Unter­schie­de in den Virus-Genomen, das lange Intervall, der Nachweis einer aktiven (wenn auch asymptomatischen) Infektion mit CRP-Anstieg und anschließender Serokonversion sprechen nach Ansicht des Mikrobiologen klar für eine zweite Infektion mit einer anderen Version von SARS-CoV-2.

Kurz nach der Publikation des Hongkonger Patienten wandten sich Virologen der Univer­si­tät Löwen mit dem Fall einer Frau aus Belgien an die Medien: Eine 51 Jahre alte Frau hatte sich im März mit Fieber, Husten, Brustschmerzen, Atemnot, Muskelschmerzen und einem plötzlichen Verlust von Geruch- und Geschmacksinn an ihren Hausarzt gewendet.

Dieser hatte einen Nasopharynx-Abstrich entnommen, in dem SARS-CoV-2 durch einen PCR-Test nachgewiesen wurde. Die Patientin verbrachte zwei Wochen in häuslicher Qua­rantäne und war danach drei Wochen krankgeschrieben, bevor sie wieder zur Arbeit zu­rückkehrte.

Im Juni 2020 traten dieselben Symptome erneut auf. Seit der ersten Infektion waren 93 Tage vergangen. Der Nasopharynx-Abstrich war erneut positiv auf SARS-CoV-2. Die zwei­te COVID-19-Episode war weniger intensiv und dauerte nur eine Woche. Im Juli 2020 wur­den SARS-CoV-2-Antikörper in hohen Konzentrationen nachgewiesen. Im August 2020 fiel ein Nasopharynx-Abstrich PCR-negativ auf SARS-CoV-2 auf.

Das belgische Ärzteteam um Marc van Ranst von der Katholischen Universität Löwen konnte einen Genomvergleich durchführen. Es wurden 11 Mutationen nachgewiesen. Die molekulare Analyse gruppierte die beiden Virus-Isolate in verschiedene SARS-CoV-2-Lini­en.

Nach dem Fall aus Belgien sagte die Virologin Marion Koopmans von der Erasmus Uni­ver­sität, Rotterdam, gegenüber dem Nachrichtensender NOS, dass auch in den Niederlan­den eine Zweitinfektion aufgetreten sei. Es handele sich um einen älteren Patienten mit einem geschwächten Immunsystem. Einzelheiten zu dem Fall nannte die in den Nieder­landen prominente Virologin nicht.

Der jüngste Fall kommt aus dem US-Staat Nevada. Hier handelt es sich um einen 25-jährigen Patienten, der erstmals am 18. April bei einem Screening positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurde. Laut den jetzt von Richard Tillett von der Universität von Nevada in Reno mitgeteilten Details war der Patient das erste Mal am 25. März mit Halsschmerzen, Hus­ten, Kopfschmerzen, Übelkeit und Durchfall erkrankt. Die Symptome hielten 3 Tage an. Nach zwei negativen Abstrichen am 9. und 26. Mai wurde er aus der Isolierung entlassen.

Bereits zwei Tage später (28. Mai) kam es erneut zu Symptomen. Am 31. Mai begab sich der Patient wegen Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, Übelkeit und Durchfall in medizinische Behandlung. Ein Röntgenthorax war negativ und er wurde nach Hause ent­lassen. Fünf Tage später, am 5. Juni, stellte sich der Patient erneut bei dem Hausarzt vor. Der diagnostizierte eine Hypoxie.

Der Patient wurde noch am gleichen Tag in einer Klinik aufgenommen und mit Sauerstoff behandelt. Neben der Atemnot litt er unter Myalgie und Husten. Ein Röntgenthorax vom 5. Juni zeigte neue fleckige bilaterale interstitielle Verschattungen, die auf eine virale oder atypische Pneumonie hindeuten. Ein Abstrich war positiv auf SARS-CoV-2. Am 6. Juni wurden IgG/IgM-Antikörper auf SARS-CoV-2 gefunden.

Tillett geht davon aus, das es sich trotz des geringen Zeitintervalls um eine Zweitinfekti­on handelt. Die genetischen Unterschiede seien zu groß, als dass das neue Virus während einer latenten Phase aus Mutationen des ersten Erregers entstanden sein könnte. Die Mutationsgeschwindigkeit hätte dann 83,64 Substitutionen pro Jahr betragen müssen.

Bei SARS-CoV-2 sei bisher eine Rate von 23,12 Substitutionen pro Jahr beobachtet wor­den. Beide Viren gehören zur gleichen Clade 20C, die derzeit in Nevada verbreitet ist.

Tillett vermutet, dass sich der Patient bei einem Elternteil angesteckt hat, das ebenfalls positiv getestet wurde. Ein Genomvergleich der Erreger wurde jedoch nicht durchgeführt.

Warum der Patient sich erneut angesteckt hat und dieses Mal schwerer erkrankte, ist un­klar. Er wies laut Tillett keine Abwehrschwäche auf, war HIV-negativ und nahm keine im­munsupprimierenden Medikamente ein.

Vier Re-Infektionen, die innerhalb einer Woche bekannt wurden, werfen natürlich die Frage auf, ob es sich um ein häufigeres Phänomen handelt. Tillett verweist auf Studien zu anderen Coronaviren, die darauf hindeuten, dass die Immunität gegen Coronaviren nach 1 bis 3 Jahren verloren gehen könnte.

Für das Coronavirus 229E, einem der vier weltweit verbreiteten harmlosen Coronaviren, konnte dies vor 30 Jahren in einer experimentellen Studie gezeigt werden. Britische For­scher hatten damals 15 freiwillige Probanden mit 229E infiziert. Bei 10 kam es zu einer Infektion, von denen 8 an einer Erkältung erkrankten (Es waren die Teilnehmer mit den niedrigsten Antikörperkonzentrationen vor der Infektion). Bei allen Probanden kam es zu einem Anstieg der Antikörper-Titer, die jedoch schon 12 Wochen später wieder gefallen waren.

Ein Jahr später wurden die Probanden erneut mit 229E exponiert. Bei 6 von 9 Personen, die beim ersten Mal infiziert worden waren, konnte erneut eine Infektion nachgewiesen werden. Keiner entwickelte dieses Mal eine Erkältung, wie K. A. Callow und Mitarbeiter damals in Epidemiology and Infection (1990;,105: 435-446) berichteten.

Auch nach Infektionen mit dem ersten SARS-CoV kam es zu einem allmählichen Rück­gang der Antikörper-Titer, wie ein Team um Nanshan Zhong vom Guangzhou Institut für Respiratorische Erkrankungen in Respirology (2006; 11: 49-53) berichtete.

Serologische Reihenuntersuchungen ergaben, dass die IgG-Titer, die ab dem Tag 15 der Erkrankung dramatisch angestiegen waren, bereits am Tag 60 einen Höhepunkt erreich­ten. Es kam zu einem Plateau bis zum Tag 180 und danach bis zum Tag 720 zu einem allmählichen Rückgang. Die Forscher schlossen daraus, dass die Immunität gegen SARS-CoV-1 bis zu 2 Jahre anhält. Ein Beweis dafür wurde niemals erbracht, da das Virus nach einer kurzen heftigen Pandemie auf Dauer verschwand, was von SARS-CoV-2 derzeit nicht zu erwarten ist.

rme