Septische Granulomatose: Gendefekt erfolgreich mit CRISPR/Cas9 repariert

Bethesda – US-Forscher haben in einem Laborexperiment eine Genmutation, die bei Kindern zu einer angeborenen Immunschwäche führt, mit der Genschere CRISPR/Cas9 korrigiert. Die Zellen haben laut dem Bericht in Science Translational Medicine (2017; doi: 10.1126/scitranslmed.aah3480) bei Mäusen über fünf Monate ein intaktes Immunsystem etabliert.

Ursache der X-chromosomal-rezessiven septischen Granulomatose (X-CGD) sind Mutationen im Gen CYBB. Es enthält die Informationen für Bestandteile des Enzyms NADPH-Oxidase 2 (NOX2), das Phagozyten zur Abtötung von Krankheitserregern benötigen. Jungen mit X-CGD leiden seit der Geburt unter lebensgefährlichen Infektionen. Sie müssen dauerhaft mit Antibiotika behandelt werden. Eine Heilung durch eine Stammzelltherapie ist zwar möglich. Die Behandlung ist jedoch riskant und setzt einen geeigneten Spender voraus.

Die X-CGD kann durch verschiedene Mutationen im CYBB-Gen ausgelöst werden. Bei etwa 6 Prozent der Patienten befindet sich der Defekt an Position 676, wo die Base Cytosin durch Thymin ersetzt wurde. Dies führt zu einem funktionslosen Enzym.

Mit der CRISPR/Cas9-Methode ist es seit einigen Jahren möglich, Genmutationen gezielt aus dem Erbgut zu entfernen und durch die korrekte Version zu ersetzen. Einem Team um Harry Malech vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda/Maryland ist dies jetzt an den Zellen von zwei Patienten mit X-CGD gelungen.

Die Forscher entnahmen den beiden Patienten hämatologische Stammzellen und wendeten im Labor die Genschere CRISPR/Cas9 an, die sie vorher für den gewünschten Genabschnitt konstruiert hatten. Bei einem Patienten gelang es laut Maloch, den Gendefekt „nahtlos“ zu beseitigen. Ein Drittel der Zellen exprimierte das Enzym NOX2 und nach einer Ausdifferenzierung waren die Abwehrzellen bereits im Labor in der Lage, Bakterien anzugreifen.

Die Forscher behandelten dann immundefiziente Mäuse mit den reparierten Stammzellen. Die Zellen entwickelten sich zu reifen Abwehrzellen, die NOX2 produzieren und die Tiere über fünf Monate vor Infektionen schützten. Damit ist für Malech der prinzipielle Beweis erbracht, dass die Gen-Editing-Strategie eine X-CGD heilen kann. 

Vorerst sind weitere Studien an Mäusen geplant. Langfristig soll die Therapie dann aber in einer klinischen Studie an Patienten mit X-CGD erprobt werden.

rme