Spinocerebelläre Ataxie: Therapie mit microRNAs im Mausmodel erfolgreich

Chicago/Tokio – Mit einem kurzen Stück RNA ist es gelungen, einen Teil des mutierten Gens CACNA1A in Mäusen stillzulegen, das eine Bewegungsstörung, die sogenannte spinocerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6) verursacht. Die Ergebnisse zum neuen Therapie-Ansatz mit mikro-RNA haben die Forscher diese Woche in Science Translational Medicine (DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf5660) veröffentlicht.

Die microRNA (miR-3191-5p) verhindert die Translation des Gens CACNA1A auf dem Chromosom 19p13.  Dieses Gen kodiert gleich für zwei Proteine: einen lebenswichtigen Bestandteil eines Kalzium-Kanals und einen Transkriptionsfaktor α1ACT. Die Schwierig­keit war daher, das Gen derart zu blockieren, dass ausschließlich die Produktion des α1ACT-Proteins verhindert wird, nicht aber die des lebenswichtigen Kanal-Proteins.

Dieser selektive Eingriff ist den Forschern um Yu Miyazaki vom Department of Neurology, University of Chicago gelungen, indem sie mit Hilfe eines kurzen RNA-Stücks eine interne ribosomale Eintrittsstelle (IRES) blockierten. Diese Stelle liegt auf der zum CACNA1A-Gen gehörigen messenger RNA (mRNA) und ist entscheidend, um die Synthese des α1ACT-Proteins zu starten. MiR-3191-5p wird über einen Adeno-assoziierten Virus in die Zelle transporiert und vermochte dabei die Symptome der Ataxie und das typische Absterben spezieller Nervenzellen (Purkinjezellen) zu verhindern. Bei den so behandelten Mäusen konnten die Forscher auch ein Jahr später keine toxischen Nebenwirkungen nachweisen. Sie gehen daher davon aus, dass der neue Therapieansatz mit miR-3191-5p weiter untersucht werden sollte und eventuell auch bei verandten Ataxie-Formen eingesetzt werden kann.

Der Typ 6 der Spinocerebellären Ataxie ist nach SCA3 die häufigste Form dieser neurodegenerativen Erkrankung. Etwa fünf von 100.000 Menschen leiden an der autosomal dominant vererberten Ataxie, die cerebellär bedingte Gang- und Standataxie, Dysarthrie, Störungen der Okulomotorik, muskuläre Hypotonie, Dysdiadochokinese, Intentionstremor und extrapyramidale Symptome hervorruft. Während sich nach und nach die Purkinjezellen im Kleinhirn zurückbilden, schreitet die Ataxie sehr langsam voran. Meist tritt die Krankheit zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr in Erscheinung.

gie