Topiramat: Dosis bestimmt das Risiko auf Lippen-Kiefer-Gaumen­spalten

Boston – Das Antiepileptikum Topiramat, das auch zur Behandlung von bipolaren Störungen und zur Prävention von Migräne-Attacken eingesetzt wird, kann bei einer Einnahme in der Frühschwangerschaft zu Fehlbildungen führen. Das Risiko war in einer bevölkerungsbasierten Studie in Neurology (2017; doi: 10.1212/WNL.0000000000004857) dosisabhängig.

Das teratogene Risiko von Topiramat ist seit längerem bekannt. Zu den Fehlbildungen gehören Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Hypospadien und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschließen. Das Risiko besteht vor allem bei einer Einnahme in der Frühschwangerschaft. Topiramat ist deshalb kontraindiziert bei Frauen im gebär­fähigen Alter, solange sie keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Dass diese Vorsichtsmaßnahmen nicht immer beachtet werden, zeigt eine Analyse der Daten von Medicaid-Begünstigten, die wegen ihres geringen Einkommens in den USA staatliche Unterstützung zur Krankenversicherung erhalten. Unter den etwa 1,4 Millionen Versicherten hatten in den Jahren 2000 bis 2010 2.425 Frauen im Zeitraum von drei Monaten vor der Schwangerschaften bis zum ersten Monat Topiramat verordnet bekommen.

In dieser Gruppe kam es bei 4,1 von 1.000 Kindern zu Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, die Sonia Hernandez-Diaz von der Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston als Marker für eine teratogene Wirkung wählte, weil sie nach der Geburt selten über­sehen und in der Regel in den Akten notiert werden. Bei den Frauen, die kein Topiramat erhielten, betrug die Inzidenz 1,1 pro 1.000 Kinder. Hernandez-Diaz ermittelte ein relatives Risiko von (RR) von 2,90, das mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,56 bis 5,40 statistisch signifikant war.

Bei den Frauen, die Topiramat zur Prävention von epileptischen Anfällen erhalten hatten, war das Risiko deutlich höher (RR 8,30; 2,65-26,07) als bei Frauen, die wegen anderer Indikationen, etwa einer bipolaren Störung, behandelt worden waren (RR 1,45; 0,54-3,86).

Der Grund für das geringere (aber gleichwohl erhöhte Risiko) war die niedrigere Dosis. Bei der Anfallsprävention werden Tagesdosen von 200 mg oder mehr eingesetzt. Bei den anderen Indikationen sind Dosierungen von 100 mg üblich. 

Bereits die Dosis von 100 mg oder weniger erhöhte das Risiko (RR 1,64; 0,53-5,07). Bei höheren Dosierungen stieg es jedoch deutlich an (RR 5,16; 1,94-13,73). Eine zweite Analyse, in der Lamotrigin (ein nicht sicher teratogenes Antiepileptikum) als Vergleich gewählt wurde, kam zu ähnlichen Ergebnissen.

Die Ergebnisse unterstreichen für Hernandez-Diaz noch einmal das hohe teratogene Risiko von Topiramat. Höhere Dosierungen des Medikaments sollten deshalb bei Frauen im gebärfähigen Alter nach Möglichkeit vermieden werden, rät die Forscherin. Die Studie zeigt jedoch auch, dass eine niedrig-dosierte Therapie bei bipolaren Störungen oder zur Migräne-Prophylaxe nicht unbedenklich sind.

rme