Toxisches Protein könnte Neuronenuntergang bei ALS triggern

Chapel Hill – Die Anhäufung einer bestimmten Bauform des Enzyms „Superoxide Dismutase 1“ (SOD1) könnte bei einem Teil von Patienten mit einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ein direktes toxisches Potential entfalten. In Proceedings of the National Academy of Sciences beschreiben Forscher um Nikolay Dokholyan an der University of North Carolina die Rolle des Proteins (doi: 10.1073/pnas.1516725113).

Bei Patienten mit einer ALS kommt es zu einem Untergang der Alpha-Motorneurone, sodass eine zunehmende Lähmung der Muskulatur eintritt. Der Grund für diesen Zelluntergang ist bisher jedoch ungeklärt. 90 Prozent aller Patienten erkranken an einer sporadischen Form, während zehn Prozent an einer vererbbaren Variante der Krankheit leiden. Mutierte Varianten des Gens für die SOD1 sind in einem Teil der familiären Fälle als Auslöser der Erkrankung bekannt. Das Enzym dient der Beseitigung von schädlichen oxidativen Radikalen und ist für die Zellintegrität äußerst wichtig. Forscher vermuten, dass in den familiären Fällen das Protein eine schädliche Überaktivität besitzt. 

Darüber hinaus scheint jedoch auch bei einem bedeutenden Teil der sporadischen ALS Fälle SOD1 eine Rolle zu spielen. Bei den Erkrankten finden sich instabile Protein­plaques, welche aus SOD1 bestehen. Unklar ist jedoch, ob diese Plaques Folge oder Grund für den Zelluntergang sind.

Die Wissenschaftler entwarfen über Rechenprogramme ein mögliches molekulares Bild der SOD1-Plaques. Ein Bestandteil dieser Plaques schienen demnach trimere Formen des Proteins zu sein, die eher instabile Aggregate bilden. Die Forscher wollten den Effekt dieser trimeren Proteine auf Motorneurone testen und inkubierten Nervenzellen mit der trimeren und der Wildtyp-Variante des Proteins. In diesen In-Vitro-Experimenten stellten sie fest, dass die trimeren Oligomere einen direkten toxischen Effekt auf die Zellen hatten, während das monomere SOD1 den Zellen keinen Schaden zufügte.

Die Arbeitsgruppe wertet diese Versuche als Hinweis, dass die trimere Form von SOD1 ein direktes toxisches Potential besitzt und SOD1-Plaques nicht bloß Folge des Zelluntergangs sind. Wenn bekannt wäre, was diese Trimere zusammenhält und wie sie getrennt werden könnten, wäre dies auch ein Ansatzpunkt für therapeutische Interventionen, meinen die Forscher.

hil