Wie Leberkrebs entsteht

Heidelberg/Zürich – Die hohe Regenerationsfähigkeit der Leber erhöht bei chronischen Entzündungen die Gefahr einer Krebsentstehung. Dabei spielt nach neuen Studien­experimenten in Cancer Cell (2017; doi: 10.1016/j.ccell.2017.08.010) ein „Reparatur­enzym“ eine zweischneidige Rolle.

Das hepatozelluläre Karzinom tritt typischerweise nach einer langjährigen chronischen Erkrankung der Leber auf. Früher war es in Deutschland relativ selten. Leberkrebs war vor allem ein Problem in Ländern mit einer hohen Prävalenz von Hepatitis B und C häufig. Weltweit ist es sogar die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Bedingt durch chronischen Alkoholkonsum und Adipositas sind zuletzt aber auch in Deutschland die Erkrankungszahlen angestiegen. 

Auffällig ist, dass nicht bestimmte Noxen für den Leberkrebs verantwortlich sind, entscheidend sind die Dauer und die Intensität der chronischen Leberentzündung. Den Grund hierfür hat jetzt ein Team um Prof. Achim vom Universitätsspital Zürich und Prof. Mathias Heikenwälder vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg gefunden.

Den Forschern fiel auf, dass Patienten, die an Leberkrebs erkrankt waren, in den Jahren zuvor einen deutlichen Anstieg der Leberwerte ALT und AST hatten. Es handelt sich um Enzyme, die beim Untergang von Leberzellen ins Blut geschwemmt werden. ALT und AST sind deshalb Marker für einen Zelluntergang. Die Leber ist bekannt dafür, dass sie geschädigte Zellen eliminiert und durch gesunde ersetzt. 

Die Elimination erfolgt durch Apoptose. Es handelt sich um einen Selbstzerstörungs­mechanismus. Er wird auch aktiviert, wenn Zellen ein auffälliges Verhalten zeigen und sich den Regeln des Gewebeverbandes nicht mehr unterordnen. Dadurch sollten eigentlich Krebserkrankung vermieden werden.

Die Regeneration erfolgt durch Zellteilung gesunder Zellen. Jede Zellteilung birgt jedoch Gefahren. Bei der notwendigen Verdopplung der DNA kommt es zu Kopierfehlern, die schnell zum Ausgangspunkt für eine Krebserkrankung werden können. 

Bei chronischen Lebererkrankungen, bei denen etwa aufgrund einer Virusinfektion ständig Zellen erneuert werden, kann der Selbstschutzmechanismus überfordert sein. Die Forscher konnten dies bei verschiedenen Mausmodellen zeigen.

Sie fanden auch heraus, dass das Enzym Caspase 8 in der Pathogenese von Leberkrebs eine zweischneidige Rolle spielt. Einerseits ist es ein wichtiger Regulator für die Apoptose, die den Organismus vor Krebs schützt, indem sie verdächtige Zellen vernichtet. Ohne Caspase 8 kommt es nicht zur Apoptose, was ein erhöhtes Krebsrisiko zur Folge hat. Andererseits scheint Caspase 8 daran beteiligt zu sein, Schäden an der DNA zu erkennen und deren Reparatur einzuleiten. Ein Mangel ist an dieser Stelle ein gutes Zeichen, da es die Neigung zur Krebsentwicklung vermindert.

Die Autoren vergleichen die Situation mit dem Kolorektalkarzinom, wo ein Defekt der DNA-Mismatch-Reparatur zu Kopierfehlern und damit zum Krebswachstum führt. Andererseits führt dies zu hypermutierten Tumoren, die aufgrund der Instabilität der Zellen eine bessere Prognose haben als Tumore ohne Defekt der DNA-Mismatch-Reparatur.

rme