FDA: Opioid und Antibiotikum lindern Reizdarm mit Durchfall

Silver Spring – US-Ärzte können ihren Patienten mit Diarrhoe-dominantem Reizdarm­syndrom künftig zwei neue Therapien anbieten. Der Opioid-Rezeptor-Modulator Eluxadolin (Viberzi) wirkt vor allem auf die Darmmotorik, während das Antibiotikum Rifaximin die Darmflora normalisieren soll.

Zwischen 10 und 15 Prozent der Bevölkerung klagen in Umfragen über Darmbe­schwerden, von denen allerdings nur eine Minderheit den Arzt aufsucht. Ein Reiz­darmsyndrom liegt nach den Rome-III-Kriterien – und dem Ausschluss von anderen Erkrankungen – vor, wenn die Beschwerden seit mindestens sechs Monaten bestehen und die Patienten an wenigstens drei Tagen pro Monat beeinträchtigen.

Die Beschwerden gehen meistens mit Veränderungen des Stuhlgangs einher, wobei ein Obstipations-dominanter von einem Diarrhoe-dominanten Typ unterschieden wird. Bei dem Diarrhoe-dominanten Typ gehen die Bestrebungen dahin, die Stuhlfrequenz zu senken. Opioide sind ein probates Mittel: Mit Loperamid ist seit langem ein lokal am Darm wirksames Opioid zugelassen, das allerdings nur zur kurzfristigen Therapie geeignet ist. Das Opioid Eluxadolin ist dagegen für die Dauertherapie vorgesehen. Der neue Wirkstoff ist ein Agonist an mu-Rezeptoren, ein Antagonist an delta-Rezeptoren und ein Agonist an kappa-Rezeptoren und wird deshalb als Opioid-Rezeptor-Modulator bezeichnet.

Der Hersteller Actavis mit Sitz in Dublin hat die US-Arzneibehörde FDA jetzt durch die Ergebnisse aus zwei Phase 3-Studien von der Sicherheit und Wirksamkeit von Eluxadolin überzeugt. An den Studien hatten 2.425 Patienten mit Diarrhoe-dominantem Reizdarm­syndrom nach den Rome III-Kriterien teilgenommen. Sie waren zweimal täglich mit 75 mg oder 100 mg Eluxadolin oder Placebo behandelt worden.

Primärer Endpunkt war eine Linderung der schlimmsten Bauchschmerzen am Tag um mindestens 30 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert plus eine Verbesserung der Stuhlkonsistenz (Bristol Stool Score Typ 5 oder weniger) an mindestens der Hälfte der Tage in einem 12-Wochen-Zeitintervall. Der Anteil der Patienten, der dieses Ziel erreichte, wurde laut der US-Fachinformation durch Eluxadolin (im Vergleich zu Placebo) in Studie 1 um 7 beziehungsweise 8 Prozentpunkte (je nach Dosierung) in Studie 2 um 13 Prozentpunkte signifikant erhöht.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in den beiden Phase 3-Studien waren Obstipation (7 beziehungsweise 8 Prozent unter Eluxadolin 75 mg und 100 mg gegenüber 2 Prozent unter Placebo) und Übelkeit (8 beziehungsweise 7 Prozent unter Eluxadolin 75 mg und 100 mg gegenüber 5 Prozent unter Placebo). Der Anteil der Patienten mit schwerer Obstipation lag in beiden Dosierungen bei unter einem Prozent. Die schwerwiegendste Komplikation von Eluxadolin ist ein Spasmus des Sphincter Oddi. Der Verschluss des gemeinsamen Ausführungsgangs von Gallenblase und Bauch­speichel­drüse kann eine Pankreatitis auslösen.

Bevor der Hersteller Viberzi in den USA vertreiben darf, muss die US-Drogenbehörde (DEA) noch festlegen, unter welchen Bedingungen das Mittel verschrieben werden darf. Ein Missbrauch des „Misch“-Opioids ist denkbar. Die euphorisierende oder betäubende Wirkung ist laut Hersteller jedoch deutlich geringer als bei Oxycodon, das als Schmerzmittel in den USA oft verschrieben wird (allerdings auch häufig als Droge missbraucht wird).

Der zweite von der FDA jetzt zur Behandlung des Diarrhoe-dominanten Reizdarm­syndroms zugelassene Wirkstoff ist das Antibiotikum Rifaximin. Sein Einsatz beruht auf der Beobachtung, dass viele Patienten mit Diarrhoe-dominantem Reizdarmsyndrom eine Veränderung der Darmflora haben, die durch eine „Antibiotika-Kur“ normalisiert werden könnte. Rifaximin bietet sich als Therapie an, da das Antibiotikum über ein breites Wirkungsspektrum verfügt, aber nicht vom Darm resorbiert wird. Xifaxan ist (in Deutschland seit 2008) zur Behandlung der Reisediarrhoe durch nicht-invasive enteropathogene Bakterien zugelassen.

Die FDA stützt die neue Indikation auf die Ergebnisse aus drei Placebo-kontrollierten Studien. In den ersten beiden Studien waren 1.258 Patienten mit Diarrhoe-dominantem Reizdarmsyndrom (nach Rome-II-Kriterien) für 14 Tage mit Rifaximin oder Placebo behandelt worden. Der primäre Endpunkt war eine komplette Linderung der Symptome in mindestens zwei der ersten vier Wochen. Wie in den Studien zu Eluxadolin (allerdings bei anders definierten Endpunkten) war die Wirkung begrenzt. Die Vorteile gegenüber dem Placebo-Arm betrugen 8 Prozentpunkte in Studie 1 und 11 Prozent-Punkte in Studie 2.

In einer dritten Studie ließ der Hersteller Valeant aus Laval in Quebec untersuchen, ob Rifaximin bei Patienten, bei denen es nach einer früheren Antibiotika-Kur erneut zum Diarrhoe-dominanten Reizdarmsyndrom gekommen war, die Beschwerden lindert. Der Vorteil betrug hier 7 Prozentpunkte. Eine Wiederholung der Behandlung kann also wirksam sein. Die FDA beschränkt die Zahl der Wiederholungen jedoch auf zwei Behandlungszyklen (von jeweils 14 Tagen).

Der Grund dürfte vor allem in der Gefahr einer Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoe (CDAD) liegen, bei der sich die Patienten nicht mehr von den Durchfällen erholen und am Ende Gefahr laufen, an einem toxischen Megakolon mit Organperforation und Multiorganversagen zu sterben. Unter der Therapie mit Rifaximin kann es auch zu einem Anstieg des Leberenzyms Alanin-Aminotransferase (ALT) kommen.

rme