Gentherapie des Morbus-Niemann-Pick Typ A im Tiermodell erfolgreich

Columbus (Ohio) – US-Forscher haben eine Gentherapie für den Morbus-Niemann-Pick vom Typ A erfolgreich an Tieren erprobt. Nach Injektion der Gene in die Cisterna magna des Liquorraums wurden im Gehirn von Makaken alle Hirnregionen erreicht. In einem Mäusemodell wurden laut dem Bericht in Science Translational Medicine (2019; 11: eaat3738) die Ablagerungen von Sphingomyelin und der Untergang von Nerven- und Leberzellen weitgehend verhindert.

Der Morbus-Niemann-Pick gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten, bei denen sich Stoffwechselprodukte infolge einzelner Gendefekte in den Lysosomen anreichern, was über kurz oder lang zum Zelluntergang führt. Ursache des Morbus-Niemann-Pick ist ein Defekt im Gen SMPD1, das den Bauplan für das Enzym Sphingomyelinase enthält. Die Folge ist eine Akkumulation von Sphingomyelin vor allem in Leber, Milz, Knochenmark und Gehirn.

Bei dem leichter verlaufenden Typ B kommt es lediglich zu einer Hepatosplenome­galie. Das Gehirn bleibt verschont. Die Erkrankung tritt relativ spät im Kindesalter auf. Die Lebenserwartung ist nicht verkürzt. Für den Typ B wird derzeit eine Substitutionstherapie klinisch getestet (mit guten Ergebnissen in einer Phase 1-Studie, Journal of Inherited Metabolic Disease 2018; 41: 829-838).

Bei dem schwerer verlaufenden Typ A scheidet die Option einer Substitutionstherapie aus, da das Gehirn in Mitleidenschaft gezogen wird und die substituierten Enzyme die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Die Akkumulation in den Hirnzellen schreitet rasch voran. Die Kinder erkranken in den ersten beiden Lebensjahren und sterben meist vor dem dritten Geburtstag.

Eine Gentherapie, die die Hirnzellen mit einer intakten Version des SMPD1-Gens aus­stattet, könnte in der Lage sein, den Zelluntergang im zentralen Nervensystem zu verhin­dern, zumal der Typ B der Erkrankung zeigt, dass eine Restaktivität des Enzyms von 5 bis 10 % ausreicht, um neurologische Komplikationen zu vermeiden.

Gentherapien werden meist mit einem adeno-assoziierten Virus (AAV 9) durchgeführt. Die AAV 9 werden im Labor mit einer intakten Version des Gens beladen, das sie nach einer Infektion in den Hirnzellen abladen soll. Die Therapie kann nur dann erfolgreich sein, wenn möglichst viele Zellen infiziert werden. Ein geeigneter „Umschlagplatz“ könnte der Liquorraum sein, da das Hirnwasser alle Hirnstrukturen umfließt.

Ein Team um Krystof Bankiewicz vom Wexner Medical Center in Columbus (Ohio) inji­zierte die mit dem intakten Gen versehenen AAV 9 in die Cisterna magna, die unterhalb des Kleinhirns von außen gut punktiert werden kann und eine gute Verteilung im Liquor­raum verspricht.

Die ersten Versuche an Makaken zeigen, dass die Gene die meisten Bereiche des Gehirns erreichen. Die Effektivität haben die Forscher dann an einem Mäusemodell der Erkran­kung untersucht. Eine einmalige Injektion verminderte die Akkumulation von Sphingo­myelin deutlich.

Eine entzündliche Reaktion, wie sie in früheren Experimenten nach der Injektion der AAV 9 in das Kleinhirn beobachtet wurde, blieb aus. Die Tiere blieben von einer neurodege­nerativen Erkrankung verschont. Selbst die kognitive Entwicklung scheint normal zu verlaufen.

Die Viren luden ihre Fracht nicht nur im Gehirn ab. Auch in der Leber konnte die Akkumu­lation von Sphingomyelin verhindert werden. Klinische Studien sind derzeit offenbar noch nicht geplant.

Ein Problem könnte darin bestehen, dass die Erkrankung in der Regel erst diagnostiziert wird, wenn es bereits zu permanenten Schäden im Gehirn gekommen ist. Eine Früher­kennung mittels Gentest wäre möglich. Die Erkrankung ist allerdings selten und der Erbgang autosomal rezessiv. Ein Screening käme am ehesten bei Familien infrage, in denen bereits ein Geschwisterkind erkrankt ist.

rme