Lungenkrebs: Alectinib in zwei Vergleichsstudien mit besserer Wirkung und Verträglichkeit

Tokio/Hongkong – Der Tyrosinkinase-Inhibitor Alectinib, der seit Kurzem als Zweit­linien-Medikament beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom zuge­lassen ist, hat im direkten Vergleich mit dem Erstlinien-Medikament Crizotinib die stärkere Wirkung erzielt und sich als besser verträglich erwiesen. Der Hersteller strebt aufgrund der kürzlich im Lancet (2017; doi: 10.1016/S0140-6736(17)30565-2) und jetzt im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1704795) publizierten Studienergebnisse eine Zulassung zur Erstlinien-Therapie an.

Bei 3 bis 5 Prozent aller nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome (NSCLC) liegt eine sogenannte ALK-Translokation vor, die das Wachstum des Tumors vorantreibt. Seit 2012 ist mit Crizotinib ein Tyrosinkinase-Inhibitor zugelassen, der die progressionsfreie Überlebenszeit gegenüber einer Pemetrexed-haltigen Chemotherapie signifikant verlängert hat. Crizotinib ist seither Mittel der ersten Wahl in der Behandlung des ALK-positiven NSCLC. Inzwischen wurden mit Ceritinib und Alectinib zwei weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren zugelassen, derzeit aber nur als Reservemedikament nach Versagen von Crizotinib.

Die Ergebnisse aus zwei randomisierten offenen Studien könnten diese Hierarchie jetzt ändern. Die beiden Studien wurden vor dem Hintergrund einer deutlich besseren Verfügbarkeit von Alectinib im Hirngewebe durchgeführt, was eine bessere Wirksam­keit gegen Hirnmetastasen verspricht, die beim ALK-positiven NSCLC häufiger auftre­ten. An der J-ALEX-Studie nahmen an 41 Zentren in Japan insgesamt 207 Patienten teil. Die internationale ALEX-Studie wurde an 98 Zentren in 29 Ländern (mit deutscher Beteiligung) an 303 Patienten durchgeführt.

Beide Studien verglichen Alectinib und Crizotinib in der Erstlinien-Therapie bei Patien­ten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC. In beiden Studien erzielte Alectinib die besseren Ergebnisse. Während das Tumorwachstum in der Crizotinib-Gruppe im im Mittel nach 10,2 Monaten (in J-ALEX) oder 11,1 Monaten (ALEX) wieder einsetzte, wurde dieser primäre Endpunkt in beiden Studien unter Alectinib zum Zeitpunkt der Auswertung (nach 18,7 Monaten in ALEX) noch nicht erreicht. Das Team um Tomohide Tamura vom St. Luke’s International Hospital in Tokio gibt die Hazard Ratio für die J-ALEX-Studie mit 0,34 (99,7-Prozent-Konfidenzintervall 0,17-0,71) an. Das Team um Tony Mok von der Chinese University of Hong Kong ermittelte für die ALEX-Studie eine Hazard Ratio von 0,47 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,34-0,65).

Der Vorteil dürfte vor allem auf dem selteneren Auftreten von Hirnmetastasen beruhen. Sie traten laut Mok in der Alectinib-Gruppe bisher bei 18 Patienten (12 Prozent) auf gegenüber 68 Patienten (45 Prozent) in der Crizotinib-Gruppe (Ursache-spezifische Hazard-Ratio 0,16; 0,10–0,28).

Auch die Verträglichkeit scheint besser zu sein. Trotz der längeren Therapie kam es seltener zu schweren Nebenwirkungen. Grad-3 bis -5-Nebenwirkungen wurden unter Alectinib bei 41 Prozent  (ALEX) beziehungsweise 26 Prozent (J-ALEX) der Patienten dokumentiert gegenüber 50 Prozent (ALEX) beziehungsweise 52 Prozent (J-ALEX) in den Crizotinib-Gruppen.

Trotz der fehlenden Verblindung der Studien – sie ermöglicht im Prinzip eine selektive Zuordnung der Patienten, die in den Patienteneigenschaften aber nicht erkennbar war – dürfte der Hersteller aufgrund der Ergebnisse gute Chancen auf eine Zulassung zur Erstlinien-Therapie haben. Auch die Fachgesellschaften müssen ihre bisherige Bevor­zugung von Crizotinib überdenken.

rme