Lungenkrebs: Tyrosin­kinase-Inhibitoren überwinden Resistenzen

Boston – Die beiden ersten Tyrosinkinase-Inhibitoren der dritten Generation bleiben beim nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) wirksam, wenn die Tumorzellen durch eine häufige Mutation resistent gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation geworden sind. Die im  New England Journal of Medicine (NEJM) publizierten Studienergebnisse könnten in den USA zu einer frühzeitigen Zulassung der beiden Mittel führen.

Bei 10 bis 15 Prozent aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) finden sich in den Tumorzellen Mutationen im Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR), die das Krebswachstum vorantreiben. Häufig sind dies Tumore von Nichtrauchern. Die beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib der ersten Generation, die die Signalkette im EGFR unterbrechen, können die Tumore zunächst stoppen.

Doch nach einigen Monaten kommt es zum erneuten Wachstum. Die Ursache ist dann häufig eine Mutation, die zum Austausch von Methionin nach Threonin an Position 790 des EGFR führen. Durch diese T790M-Mutation geht eine Bindungsstelle von Gefitinib und Erlotinib verloren, was den Wirkungsverlust erklärt. Auch die Mittel der zweiten Generation Neratinib, Afatinib und Dacomitinib erzielen bei Tumoren mit T790M-Mutation allenfalls eine schwache Wirkung. Die beiden ersten Mittel der dritten Generation, AZD9291 von AstraZeneca und Rociletinib (CO-1686) von Clovis Oncology binden speziell an die durch die Mutation veränderte Stelle des EGFR und bleiben deshalb wirksam.

AZD9291 wurde in der AURA-Studie an 253 Patienten erprobt, bei denen Mutationen im EGFR-Gen vorlagen und die zumeist nicht mehr auf eine Therapie mit Gefitinib oder Erlotinib angesprochen hatten. Wie Pasi Jänne vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston und Mitarbeiter berichten, betrug die Ansprechrate insgesamt 51 Prozent (NEJM 2015; 372: 1689-1699).

Bei den Patienten mit T790M-Mutation lag die Ansprechrate bei 61 Prozent, bei den Patienten ohne T790M-Mutation dagegen nur bei 21 Prozent, so dass der Einsatz wohl auf Patienten mit nachgewiesener Mutation beschränkt bleiben dürfte, zumal das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit T790M-Mutation mit 9,6 Monaten deutlich länger war als bei den Patienten ohne EGFR-Mutation, wo 2,8 Monate bis zur erneuten Tumorprogression vergingen.

Ähnlich gute Ergebnisse teilen Lecia Sequist vom Massachusetts General Hospital in Boston und Mitarbeiter für Rociletinib mit, das an 130 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLS getestet wurde (NEJM 2015; 372: 1700-9). Rociletinib erzielte ebenfalls bei Patienten mit T790M-Mutation eine höhere Ansprechrate von 59 Prozent gegenüber 29 Prozent bei Patienten ohne T790M-Mutation im Tumor. Auch das mediane progressionsfreie Überleben waren mit 13,1 gegenüber 5,6 Monaten länger.

Die hohe Selektivität der beiden Mittel für die T790M-Mutation führte zu einer erstaunlich guten Verträglichkeit. Hautausschläge und Durchfälle traten deutlich seltener auf als unter den bisherigen Tyrosinkinase-Inhibitoren. Die häufigste Nebenwirkung von Rociletinib war eine Hyperglykämie, die sich laut Sequist  aber mit oralen Antidiabetika behandeln ließ. Die gute Verträglichkeit der beiden Mittel legt den gemeinsamen Einsatz mit anderen Medikamenten nahe.

AstraZeneca führt derzeit Studien zur Kombination mit einer Anti-PDL1-Immunotherapie, mit dem MEK-Inhibitor Selumetinib oder mit dem MET-Inhibitor AZD6094 bei Patienten mit NSCLC durch. Eine weitere Untersuchung erkundet den Einsatz bei Patienten, die noch keine T790M-Mutation entwickelt haben. Erste Ergebnisse sollen noch in diesem Jahr auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt werden. In den USA können beide Hersteller auf eine vorzeitige Zulassung hoffen. Die FDA hat beiden Mitteln bereits eine “Breakthrough Therapy designation“ zugesprochen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ist in dieser Hinsicht zurückhaltender.

rme