Opiate: Fentanyl-Variante könnte Entzündungsschmerzen gefahrlos lindern

Berlin – Fentanyl, eines der stärksten, wegen einer ausgeprägten Atemdepression aber auch gefährlichsten Opioide, könnte durch eine Modifikation am Molekül in ein Schmerz­mittel verwandelt werden, dessen Wirkung weitgehend auf entzündliche Gewebe be­schränkt wäre. Erste tierexperimentelle Studien in Science (2017; 355: 966-969) zeigen vielversprechende Ergebnisse.

Opiate erzielen ihre schmerzlindernde Wirkung über den µ-Rezeptor. Die Aktivierung dieses Rezeptors ist jedoch auch für Sedation, Übelkeit, Atemdepression und Sucht verantwortlich. Dies macht Fentanyl, das 50- bis 100-mal stärker wirksam ist als Morphium, gleichzeitig zu einem riskanten Schmerzmittel. Eine Überdosierung kann durch eine Atemdepression schnell tödlich enden.

Lange Zeit wurde vermutet, dass die schmerzlindernde Wirkung über µ-Rezeptoren im Gehirn vermittelt wird. Eine Trennung von Wirkung und Nebenwirkung wäre dann kaum möglich. Neue Untersuchungen zeigen, dass µ-Rezeptoren auch im peripheren Gewebe auftreten und dass ihre Zahl bei entzündlichen Reaktionen erhöht ist. Daraus ergibt sich eine räumliche Trennung von Wirkung und Nebenwirkung, die die Entwicklung eines peripher wirksamen Opiats möglich machen könnte. 

Noch günstiger wäre es, wenn Opiate nur dort wirken würden, wo der Schmerz entsteht. Eine Besonderheit des entzündeten Gewebes ist ein saures Milieu, also ein niedriger pH-Wert. Ein Team um den Anästhesiologen Christoph Stein vom Campus Benjamin Franklin der Berliner Charité hat deshalb das Molekül von Fentanyl so verändert, dass es nur im sauren Milieu am µ-Rezeptor bindet. Dies gelang durch Hinzufügen von Seiten­ketten.

Der Prototyp NFEPP, den Privatdozent Marcus Weber vom Zuse-Institut Berlin zunächst am Computer entworfen hat, wurde inzwischen an Ratten getestet. In mehreren Experi­menten wurden die durch eine Entzündung hervorgerufenen Schmerzen gelindert, ohne dass es zu zentralnervösen Nebenwirkungen wie Sedation, Atemdepression oder Sucht kam. Auch die Konstipation, ein häufiges klinisches Problem der Opiattherapie, wurde vermieden. 

Damit sind die Voraussetzungen für ein neuartiges Schmerzmittel geschaffen. Die Entwicklung befindet sich aber noch in einer sehr frühen Phase. Vor dem Beginn von klinischen Studien dürften noch weitere Sicherheitstests notwendig sein.

rme