Protonenpumpen­inhibitoren könnten Herzinfarktrisiko erhöhen

Stanford – Patienten, die wegen Sodbrennen mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) behandelt wurden, erleiden einer Studie in PLOS ONE (2015; doi: 10.1371/journal.pone.0124653) zufolge häufiger einen Herzinfarkt. Die Assoziation war in zwei Patientenregistern und in einer prospektiven Beobachtungsstudie nachweisbar. Die Autoren führen sie auf eine – allerdings weitgehend hypothetische – Schädigung der Gefäßendothelien durch die häufig verordneten Mittel zurück.

PPI gehören weltweit zu den am häufigsten verordneten Medikamenten. Da die Säure­blocker gut verträglich sind, werden sie häufig auch prophylaktisch und über die Indikationsgrenzen hinaus eingesetzt. Dass die Mittel nicht ohne Risiken sind, zeigt eine Interaktion mit Clopidogrel. Viele PPI werden über das Leberenzym CYP3A4 abgebaut, das gleichzeitig für die Aktivierung von Clopidogrel benötigt wird. Die gleichzeitige Einnahme von Omeprazol mit Clopidogrel hat in einer Studie die Plasmaspiegel von Clopidogrel gesenkt. Dies könnte bei Patienten, die wegen eines Stents eine duale Antithrombozytentherapie betreiben, das Risiko eines Herzinfarktes erhöhen. Von der gleichzeitigen Einnahme beider Mittel wird deshalb in den Fachinformationen abgeraten.

Nigam Shah und Mitarbeiter von der Standford Universität vermuten, dass PPI auch aus anderen Gründen das Herzinfarktrisiko erhöhen. Die Epidemiologen haben deshalb zwei Datenbanken ausgewertet, die zusammen die Krankenakten von 2,9 Millionen Patienten speichern (Stanford Translational Research Integrated Database Environment und Practice Fusion). Außerdem werteten sie die Daten einer prospektiven Beobachtungs­studie (Genetic Determinants of Peripheral Arterial Disease) aus, die seit 2004 insgesamt 1.503 Patienten begleitet.

In beiden Datenquellen wurde ein Signal gefunden. In den Patientenregistern erkrankten Patienten, die wegen einer gastro-ösophagealen Refluxkrankheit (GERD) längerfristig mit einem PPI behandelt wurden, zu 16 Prozent häufiger an einem Herzinfarkt (Adjustierte Odds Ratio 1,16; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,09-1,24). In der prospektiven Beobachtungsstudie hatten die Anwender von PPI ein zweifach erhöhtes Risiko, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu sterben (Hazard Ratio 2,00; 1,07-3,78). Die Assoziation war auch noch vorhanden, wenn der Einfluss von Clopidogrel berücksichtigt wurde.

Wie bei allen epidemiologischen Untersuchungen lässt sich nicht ohne weiteres eine Kausalität herstellen. Es ist beispielsweise denkbar, dass die Patienten, denen wegen einer GERD PPI verschrieben wurden, gleichzeitig an anderen Erkrankungen leiden, die das Herzinfarktrisiko erhöhen. Bei GERD könnte dies eine Adipositas oder ein Typ 2-Diabetes sein. Gegen diese Annahme spricht allerdings die Beobachtung, dass Patienten, die ihre GERD mit H2-Antagonisten behandelten, kein erhöhtes Herzinfarktrisiko hatten.

Sollte die Assoziation kausal sein, dann käme laut Shah als Erklärung eine kürzlich entdeckte Auswirkung von PPI auf die Endothelien als Erklärung infrage. Seine Gruppe hatte herausgefunden, dass PPI die Aktivität des Enzyms Dimethyl-Arginin Dimethyl-Aminohydrolase (DDAH) hemmt. DDAH ist für den Abbau von dem asymmetrischen Dimethyl-Arginin (ADMA) verantwortlich, das in der Gefäßwand die Aktivität der NO-Synthase hemmt. Dies könnte zu einem Anstieg des Gefäßwiderstandes führen und die Entwicklung von Entzündungen und Thrombosen in den Blutgefäßen fördern.

Ob diese Datenanalyse und die pathogenetischen Überlegungen die Arzneibehörden beeindrucken werden, bleibt abzuwarten. Bisher werden PPI nicht mit einer erhöhten Rate von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht.

rme