Wie das Immunsystem nach Entzündungen wieder abbremst

Heidelberg – Einen Mechanismus, der nach einer Entzündungsreaktion die Immun­kas­ka­de abbremst und so langfristig Zellschäden und möglichen Autoimmunerkran­kungen vor­beugt, haben Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Univer­sitätsklinikum Heidelberg entdeckt. Ihre Arbeit ist in der Fachzeitschrift Molecular Cell er­schienen (2017; doi: 10.1016/j.molcel.2016.12.021).

Die Forscher konzentrierten sich dabei auf die Infektion mit RNA-Viren, also auf Viren, de­ren Genom aus RNA besteht. Das Ebolavirus und Influenzaviren gehören dazu, aber auch viele andere Erreger. Ein Sensor für Infektionen mit RNA-Viren ist der Rezeptor RIG-I (retinoic acid inducible gene I), der das Erbgut der Viren an seiner speziellen Struk­tur erkennt, bindet und dann Abwehrreaktionen auslöst. Circa acht Stunden nach der In­fektion aktiviert RIG-I seinen eigenen Gegenspieler: DAPK1 (death associated protein ki­nase 1), ein schon länger bekanntes Enzym, das RIG-I inaktiviert, sodass es RNA-Viren nicht mehr erkennen kann. In der Folge wird die Abwehr gebremst. 

Laut der Arbeitsgruppe um Marco Binder vom DKFZ verfügt dieser Regulations­mecha­nis­mus über eine Art Zeitschaltuhr, die dafür sorgt, dass RIG-I zunächst ungebremst die Verteidigung gegen die Viren vorantreiben kann. Die aktuelle Studie zeigte am Beispiel von Influenzaviren, die menschliche Zellen infizierten, dass DAPK1 erst circa acht Stun­den nach der Infektion aktiviert wird. „Sobald DAPK1 voll aktiv ist, sehen wir, wie im Ge­genzug das antivirale Abwehrprogramm langsam wieder heruntergefahren wird“, so Bin­der. Sie konnten zeigen dass beide Reak­tio­nen zusammenhängen.

Die Heidelberger Wissenschaftler kamen dem neuen Regel­kreis auf die Spur, indem sie in menschlichen Zellkulturen nacheinander alle bekannten 719 menschlichen Kina­se-Ge­ne gentechnisch ausschalteten. Dabei stellten sie fest, dass die Kinase DAPK1 das anti­vi­rale Programm der Zelle messbar bremst, indem es eine Phosphatgruppe auf RIG-I über­trägt. Die Phosphorylierung inaktiviert das RIG-I und die Viren konnten sich unge­bremst vermehren.

Die neuen Erkenntnisse könnten auch einen Hinweis darauf geben, warum eine chroni­sche Infektion mit Hepatitis-C-Viren bei einigen Patienten zu Leberkrebs führt. Hepatitis-C-Viren gelingt es, sich dauerhaft in Leberzellen einzunisten. Der Sensor RIG-I bleibt da­bei fortwährend aktiv und könnte auf diese Weise auch DAPK1 permanent aktivieren. „Aktuelle Studien zeigen, dass bei bestimmten sehr aggressiven Tumoren eine Aktivie­rung von DAPK1 das Tumorwachstum massiv fördert“, erläuterte Binder.

hil