SARS-CoV-2: Schnelle Resistenzentwicklung auf Remdesivir im Labor

Nashville/Tennessee – Die hohe Mutationsrate von SARS-CoV-2 bedroht nicht nur die Effektivität von Impfstoffen und Antikörperpräparaten. Über kurz oder lang könnte es auch zu Resistenzen gegen Virustatika kommen.

In einer Laborstudie in Science Translational Medicine (2022; DOI: 10.1126/scitranslmed.abo0718) wurden nur 13 Passagen benötigt, bis die Wirksamkeit von Remdesivir nachließ.

Remdesivir war das erste Virustatikum, das zur Behandlung von COVID-19 zugelassen wurde. Das Mittel muss intravenös verabreicht werden, was seinen Einsatz erschwert, zumal die beste Wirkung in den ersten Tagen der Erkrankung erzielt wird. Bisher ist es nicht zu klinisch relevanten Resistenzen gekommen. Wie leicht dies möglich wäre, zeigen Experimente, die ein Team um Mark Denison von der Vanderbilt Universität in Nashville an Vero E6-Zellen durchgeführt hat.

Die Zellen wurden unter Zugabe von GS-441524, dem aktiven Metaboliten von Remdesivir, in Serie mit SARS-CoV-2 infiziert. Bereits nach der 13. Passage hatten sich Varianten gebildet, die eine verminderte Empfindlichkeit auf Remdesivir hatten.

Gensequenzierungen ergaben, dass Mutationen im Gen für die RNA-abhängige RNA-Polymerase für die Resistenz verantwortlich waren. Dies war erwartet worden, da Remdesivir, genauer GS-441524, die Tätigkeit dieses Enzyms stört. Es wird als falscher Baustein eingebaut, was zu einem vorzeitigen Abbruch der Proteinketten führt.

Die Forscher fanden in den Viren gleich mehrere Resistenzmutationen, die sich teilweise nacheinander entwickelt hatten und durch unterschiedliche Mechanismen die Empfindlichkeit von Remdesivir herabsetzten. Der Einbau der Mutationen in ein murines Coronavirus steigerte die Resistenz bis auf das 38-Fache.

Eine Analyse der GISAID-Datenbank, die die Genome von mehr as 8 Millionen Isolaten von SARS-CoV-2 enthält, ergab, dass die Labormutationen bisher kaum bei Infizierten aufgetreten sind.

Denison vermutet, dass die Mutationen die normale Replikation der Viren vermindern. Sie können sich deshalb im Normalfall nicht gegenüber anderen Varianten durchsetzen. Dies könnte sich allerdings ändern, wenn Remdesivir häufiger eingesetzt würde.

rme